190692. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-fluor-prosztaglandin-származékok előállítására
7 190692 8 alkohol vagy acélon hozzáadása után a szilárd szervetlen sóhoz jutunk. Aminsó előállításához a proazlaglandin- Bavat például szokványos módon alkalmas oldószerben, mint etanolban, acetonban, dietll-éterben, acotonitrilben vagy benzolban oldjuk ás az oldathoz az amin legalább sztóchiometrikus mennyiségét adjuk. Bkózben a só általában szilárd formában kiválik, vagy az oldószer lepárlása után a sót szokásos módon izoláljuk. Az Rí szubszlituens jelentésének megfelelő (b) általános képletű amidcsoportot a szakember előtt ismert módszerekkel építjük be. Az (I) általános képletű karbonsavakat (Rt = H) előszűr tercier amin, például trietil-amin jelenlétében klór-hangyasavas izobutil-észterrel vegyes anhidriddé alakítjuk át. A vegyes anhidridet a megfelelő amid alkálisójával vagy ammóniával (Rt = H) reagáltatjuk közömbös oldószerben vagy oldószerkeverékben, mint például tetrahldrofuránban, dimetil-for mamid ban, hexametii-foszforsav-triamidban, -30 *C és +60 ®C, előnyösen 0 ®C és 30 *C közötti hőmérsékleten. Az Rí szub8ztituons jelentésének megfelelő (b) általános képletű amidcsoportot ezenfelül úgy is bevezethetjük, hogy egy (I) általános képletű 1-karbonsavat (Rt = H). melyben a .Bzabad hidroxilcsoportokal adott esetben átmenetileg megvédtük, (III) általános képletű 0=C=N-Ra vegyületekkel reagáltatjuk, ahol Rt a fentebb megadott jelentésű. Az (I) általános képletű vegyületet (Rt = H) a (III) általános képletű izocianáttal tercier amin, mint például trietil-amin vagy piridin hozzáadása mellett reagáltatjuk. A reakciót oldószer nélkül, vagy közömbös oldószerben előnyösen acetonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban, dimetil-acetamidban, metilén-kloridban, dietil-éterben, toluolban hajtjuk végre, -80 ®C és 100 #C, előnyösen 0 *C és 30 *C közötti hőmérsékleten. Ha a kiindulási anyag a prosztánrészben hidroxilceoportokat tartalmaz, úgy ezek a hidroxilcsoportok is reakcióba lépnek. Ha olyan végtermékre van szükség, amely a prosztánrészben szabad hidroxilcsoportokat tartalmaz, célszerűen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyekben ezek könnyen lehaHÍthaló éter- vagy acilcsoportokkul átmenetileg védve vannak. 5 A (II) általános képletű kiindulási anyagokként szolgáló vogyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű ketont - ahol Rí (a) vagy (b) általános képletű csoportot jelent és A, B, D, E és Ra je- 10 lentése a fenti, továbbá az Rt és W szubsztituensek szabad hidroxilcBoportjai védettek - nátrium-bór-hidriddel, lltium-trisz(terc-butoxi)-aluminium-hidriddel vagy hasonlóval redukálunk, majd adott esetben a (II) általános 15 képletű epimer 9 alfa- és 9 béta-térállású hidroxivegyületeket szétválasztjuk. A PGB-származékokkal összehasonlítva az új 9-fluor-pro8ztaglandinok nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. 20 Az (I) általános képletű új 9-fluor-proBZ- taglandin-származékok értékes gyógyszerek, amelyek hasonló hatásspektrum mellett lényegesen nagyobb specificitással és mindenekelőtt hoBBzantartóbb hatással rendelkeznek, 25 mint a megfelelő terroószeleR prosztaglandinok. Az új proBztaglandin-analógok erős luteolitikus (a sárgatest működését gátló) hatást mutatnak, azaz a luLeolízis kiváltásához 30 lényegesen kisebb dózisok elegendők, mint a megfelelő természetes prosztaglnndinok esetében. Abortusz kiváltásához, különösen orális vagy intravaginális alkalmazás után, lónye- 35 geaen kisebb mennyiségek szükségesek az új prosztaglandin-analógokból, mint a természetéé proszlaglandinokbó). Az alábbi táblázat a találmány szerinti vegyületek és a Sulproston forgalomban lévő 40 készítmény összehasonlító farmakológiai vizsgálatát mutatja be. A kísérleteket terhes tongerimalacokkal végeztük a szokásos módszerrel. A terhes tengeri malacokat a terhesség 43. és 44. napján subeutan kezeltük s 45 találmány Bzerinti vegyületekkel és a Sulprostonnal. A terhesség 50. nupján elpusztítottuk az állatokat ás az ulerusl megvizsgáltuk. Táblázat A vizsgált vegyületek 1. A PGEi relativ hatása 1 tengegeri malacoknál az abortuszra A vizsgált vegyületek hatása 2. (5Z,l3B)-(9R,llR,l5R)-ll,l5-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-l7,l8,19,20-letranor-5fl3-pro8zladiénsav metilészter (1. példa) (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-1 l,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,l8,19,20-tetranor-5,l3-prosztadiéneav 300 300 5
