190684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-prosztaciklin-származékok előállítására
13 190684 14 mérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban 25-30 °C-on eltávolítjuk. Az olajos maradékot 2 órán át szobahőmérsékleten magasvákuumban szárítjuk és 200 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografáljuk. Eluálószerként 1:1 térfognlarányú etilacetát-petroléler elegytöl tiszta etilaoetátig változó összetételű oldószer-elegyeket alkalmazunk. 351,2 mg részlegesen hidrolizált, nagyobb mennyiségben szennyezéseket tartalmazó anyagot és 571,5 mg (62%) (3S-[3acc,4«:(lE.S'Rböß ,6acrl)-hexahidro-3-fluor-5-hidroxi-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-ont kapunk olaj alakjában. A részlegesen hidrolizált anyagot (351,2 mg) 42 órán át hasonló reakciókörülmények (ecetsav, víz) között kezeljük. 39,6 mg (4,3%) további anyagot kapunk; így a tiszta olaj alakjában kapott (3S-f3cc,3acc,4<c(lE,3,R), 5o ,6a=c] }-hexahidro-3-fluor-5-hidroxi-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-on összkitermelése 611,1 mg (66%). 5. példa 571,5 mg (3S-(3aoc,4tc(lE,3*R),5ú,6a/jl)-hexahidro-3-fluor-5-hid roxi-4- ( 3-hid roxi-4,4- -dimetil-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2- -ont 20 ml metilén-kloridban (1. aktivitású alumínium-oxidon frissen átszűrt) oldunk argon-atmoszférában. Az oldathoz 2,0 ml dihidro-piránt (nátriumról frissen ledesztillált), majd egy kristály (9,7 mg) p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonót-oldatba öntjük és 3 x 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokal 2 x 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium—szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket (olaj, 1,14 g) 100 g szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú éter-petroléter eleggyel eluáljuk. Átlátszó olaj alakjában 797 mg (91%) (3S--[3a,3anc,4o:( lE^'R)^/) ,6acc] )-hexahidro-3-fluor-5-f (tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxil-4-(3-[ (tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-4,4-dimetil-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-ont kapunk (a THP-diasztereomerek keveréke); (oc)i5 = = -32,46° (c : 1,8780, kloroform). 6. példa 729,2 mg |3S-r3«,3aoc,4<*:<lE,3’'R),5ú,6accll-hexahidro-3-fluor-S-f (tetrahidro-2H-piran-2- -il)-oxil-4-(3-f ( telrahidro-2H-piran-2-il)-oxil-4,4-dimetil- l-oklenil|-2H-ciklopenta(b)furan-2-ont 10 ml toluolban (kalcium-hidridról desztillált) oldunk argon-atmoszférában. Az elegyet kb. -70 °C-ra hűtjük és 1,25 ml 1,4 mólos hexános diizobutil-alumínium-hidrid-oldattal cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 20 percen át -70 °C-on keverjük, majd 3 ml vizes ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá és az elegyet 20 ml vízzel és 50 ml eLilucetáttnl választótölcsérbe visszük át. A rázáskor keletkező nagyon sűrű szuszpenziót szürösegédnnyagon szűrjük, a maradékot 100 ml otilacelállnl alaposan mossuk és n 8zürletet 60 ml 1:1 térfogatarányú telílelt nátrium-klorid-oldat és víz 1:1 térfogatarányú elegyével (60 ml) és 100 ml nálrium-klorid-oldattal mossuk. A mosófolyadékokat 1 x 80 ml elilacetáttal visszaextraháljuk. A szerves extraktumokal magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket (olaj, 806 mg) 200 g szilikugélen (230-400 mesh) „flash’'-kromatografáljuk és 4:6 arányú etilacetát-petroléler eleggyel eluáljuk. Amorf, 58-66 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában 661,5 mg (90%) (3S-[ 3«,3acr,4ic( 1 E,3’R),5ó,6ortr])-hexahidro-3-fluor-5-[ (tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxil-4-(3-( ( letrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-4,4-dimelil-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-olt kapunk, (cc)” = -12,83° (c = 1,0290, kloroform). 7. példa 1,54 g (4-karboxi-butil)-lrifenil-fo8zfónium-bromid (magasvákuumban 100 °C-on 2 órán át foszfor-pentoxid felett szárított) és 1,275 g nátrium-hexametil-diszilazán (desztillált) elegyéhez argon-atmoszférában 20 ml te trahidrof uránt ( lí tium-alu minium-hid r id röl frissen desztillált) és 1,25 inl hexametil-foszforsav-amidot adunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A narancsvörös szuszpenziót 560,5 mg ( 3S-Í 3rtr,3a<r,4a:( 1 Ë,- 3*R) ,5/) ,6arc|l-hexahidro-3-fluor-5-í ( te trahi dro-2H-piran-2-i))-oxi j—4— {3— I (tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxil-4,4-dimelil- l-oktenil]-2H-ciklopenla(b)furan-2-ol és 4 ml tetrahidrofurán oldatával cseppenként elegyítjük. A kapott narancssárga színű elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót jégecet becsepegtetésével befejezzük (világossárga szín). Az oldószer nagy részét magasvákuumban vagy szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml éterrel és 100 ml vízzel válaszlótölcsérbe visszük át. A vizes fázist 13 ml l n sósavval pH 3 értékre savanyítjuk. Rázogatás és a fázisok szétválasztása után a vizes réteget 2 x 70 ml éterrel visszaextraháljuk. A szerves extraktumokal 2 x 70 ml nótrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-Bzulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után az olajos maradékot 1,5 órán át magasvákuumban szárítjuk; 1,45 g olaj marad vissza. A kapott nyers savat 10 ml metilén-kloridban (I. aktivitású alumíniuin-oxidról frissen ledesztillált) oldjuk és szobahőmérsékleten 15 ml 0,25 n éteres diazometán-oldattal észterezzük. A reakcióologyel szobahőmérsékleten 15 percen ót keverjük, 100 ml féligtömény vizes ammónium-k lorid-oldatba 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 8
