190669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-diszubsztituált 1,2,5-tidiazol-1-oxidok és 1,1-dioxidok előállítására
13 190669 14 bb. 3-ciklopropilraetil-4-{2-f (5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etil-araino}-l,2,5-tia~ diazol-1,1-dioxid, cc. 3-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etil-amino}-4-[(2-píridil)-metil-amino]-1,2,5-tiadiazol-1,1-d ioxid, dd, 3-araino-4-(2-((5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tioJ-etil-amino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-d ioxid, ee. 4-l2-[(5-dimetilamino-metil-2-tienil)-metil-tio]-etil-amino)-3-(l-propil-amino)-l,2,5- - tia d iazol-1-, 1 - d ioxid, ff. 3—{2—£ {2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etil-amino}-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid, gg. 3-amino-4-(2-[(5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-amino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid, hh. 3-[3-(3-dimetilaminometil-fenoxi)-propil-arainol-4-metilaraino-l,2,5-tiadiazol-l,I-dioxid, ii. 3-benzilamino-4-{2-[ (5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tio]-etil-amino)-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, jj. 4-{2-[(5-dimetilarainometil-2-tienil)-metil-tio]-etilamino}-3-f (3-piridil)-metilarainol-i,z,o-uaaiazoi-l, 1-dioxid, kk. 3-{2-([2-(2,3-dimetil-guanidino)-tiazol-4- -il]-metil-tio}-etilamino}-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, 11. 3-amino-4-{2-{[2-(2,3-dimetil-guanidino)-tiazol-4-il]-metil-tiol-etilamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid, ram. 3-amino-4-[3-(3-diraetilaminometil-fenoxi)-propil-amino]-l,2,5-tiadiazol-l-oxid, nn. 3- {2-[ ( 5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tio]-etilamino}-4-f (2-piridil)-metilaminol-1,2,5-tiadiazol-l, 1-dioxid, pp. 3-amino-4-(2-{[2-{2-metil-guanidino)-tiazol-4-il]-me til-tio}-o tilaraino}-1,2,5-tiadiazol-l-oxid, rr. 3-amino-4-[ 3- {3-piperidinoraetil-fenoxi) - -propilamino]-1,2,5-tiad iazol-l-oxid, qq. 3-metilamino-4-[3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamino]-l,2,5-tiadiazol-l, 1-dioxid, as. 3— {2—[ (5-dimetilarainometil-2~tienil)-metil-tio]-etilamino)-4-etilamino-l,2,5-tiadiazol-l, 1- -dioxid, tt. 3-amino-4-[3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamino]-l, 2,5-tiadiazol-l, 1-dioxid, uu, 3—{2—£ (5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tio]-etilamino)-4-[(4-piridil)-metilamino]-1,2,5-tiadiazol-l, 1-dioxid. A találmány szerinti eljárás Borán alkalmazott kiindulási anyagok, valamint a (XVII) általános képletű vegyületek is újak. A leírás során nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható só alatt olyan (I) általános képletű vegyületből származó sót értünk, amelyet egy nem-toxikus és gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves, vagy szervetlen Bavval állítunk eló. Ilyen sav például hidrogén-klorid, hidrogénbromid, kénsav, szulfanilsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, oxálsav, benzoesav, metán-szulfonsav, etán-diszulfonsav, benzol-szulfonsav, ecetsav, propionsav, bórkósav, citromsav, kámfor-szulfon8av és hasonlók. A sókat az irodalomból ismert módszerekkel állítjuk elő. A szakember számára világos, hogy a leírásban ismertetett (I) általános képletű vegyületek és köztes termékek közül egyesek kettős, hármas vagy többszörös sókat képeznek. Nyilvánvaló továbbá, hogy az intermedierek sói alatt, ha ezeket a köztes vegyületeket magukat gyógyszerként nem használjuk, nemcsak nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képzett sók lehetnek. Úgy találtuk, hogy a leírás szerint előállított (I) általános képletű vegyületek erőteljesen megkötik azt az oldószert, amelyből kikristályosítjuk őket. Egyes esetekben, úgy tűnik, hogy a termék valódi szolvát, míg más esetben a termék csupán megtart valamennyi oldószert, vagy szolvátból és valamennyi oldószert visszatartó vegyűlel keverékéből áll. Bár az oldószer magasabb hőmérsékleten való szárítással eltávolítható, ez gyakran azzal jár együtt, hogy a tökéletesen kristályos termék gumiszerű anyaggá változik. Mivel a szolvatált termék általában éles olvadásponttal rendelkezik, úgy jártunk el, hogy a terméket szobahőmérsékleten szárítottuk. Amikor még hosszú szárítás után is oldószert tartalmazott a termék, úgy ezt az oldószermennyiséget például mágneses magrezonanciaspektroszkópiásan határozzuk meg. A későbbiekben ismertetett példákban adott esetben megadjuk az oldószer mennyiségét és az analitikai adatok és az olvadáspontok, ha másként nem adjuk meg, erre a szolvatált termékre vonatkoznak. Terápiás használatkor a találmány szerinti, farmakológiailag aktív terméket általában gyógyszerészeti készítmény alakjában adagoljuk, amely készítmény tartalmazza bázis, vagy nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható, savaddíciós sóként az aktív összetevőt és egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagot. A gyógyszerészeti készítményt orálisan, parenterélisan, rektálisan adagolhatjuk. Többféle gyógyszerészeti készítményt használhatunk. így például, ha szilárd halmazállapotú vivőanyagot alkalmazunk, úgy a készítményből tablettákat állíthatunk eló, a por-alakú vagy darabos készítményt szilárd, zselatinkapszulákban helyezhetjük el, de előállíthatunk más készítményeket is. Ha folyékony halmazállapotú vivőanyagot használunk, úgy a készítmény lehet szirup, emulzió; előállíthatunk lágy zselatin kapszulákat, injekcióra steril oldatokat vagy vizes, vagy nem vizes folyékony halmazállapotú szuszpenziót. A gyógyszerészeti készítményeket a készítménynek megfelelően, ismert módszerekkel állítjuk elő. Egy dózis előnyösen 0,5 mg és 150 mg, előnyösebben 2 és 50 mg közötti mennyiségben tartalmazza az aktív összetevőt. Az aktív összetevők előnyösen naponta 2-4 alkalommal, 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 8
