190669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-diszubsztituált 1,2,5-tidiazol-1-oxidok és 1,1-dioxidok előállítására
3 190669 4 A találmány tárgya eljárás hisztamin Hi-antagonista tulajdonságú 3,4-diszubsztituólt-l,2,5-tiadiazol-l-oxidok és -1,1-dioxidok előállítására. A (XVIII) általános képletú (R3=H, Z=CHi, X=S) Burimamide volt az első kinikailag hatásos Hi-receptor antagonists. Ez a vegyülel gátolja állatokban és emberben a gyomorsav kiválasztását, orális abszorpciója azonban gyenge. Ezután kifejlesztették az (XVIII) általános képletú (R3=CHj, Z=S, X=S) Metiamidot; ez a Hi-antagonista erősebb hatású, mint a Burimamide, és emberben orálisan is aktív. Klinikai felhasználhatósága azonban korlátozott, mivel toxikus (agranulócitózis). A (XVIII) általános képletú Cimetidin (R*=CHî, Z=S, X=NCN) legalább olyan aktív, mint a Metiamid Hj-antagonistaként, agranulócitózist azonban nem okoz, és jelenleg fekélyellenes gyógyszerként forgalmazzák. A Cimetidin felezési ideje viszonylag rövid, ily módon 200- 300 rag-oa tabletták naponta többszöri szedése szükséges a terápiához. Ily módon szükség van olyan fekélyellenes gyógyszerre, amely hosszabb ideig hat és/vagy hatásosabb a Cimetidinnél. A találmány tárgya eljárás állatok, továbbá az ember gyomorsav-kiválasztását hatásosan gátló hisztamin Ha-antagonista hatású, a fekélyes elváltozások kezelésére használható I általános képletú vegyületek előállítására, ahol az általános képletben p 1 vagy 2, R1 hidroxílcsoport vagy egy -NR3R3 általános képletú csoport, R3 és R3 azonosan hidrogénatom vagy 1-4 Bzénatomos alkilcsoport, vagy R1 hidrogénatom és R3 1-12 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-(1-4 szónatomos)-alkil-, hidroxi-(1-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, piridil-(l-4 szénatomoa)-alkil-, amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2,3-dihidroxi-propil-, fenil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy metiléndioxi-fenil-(l- 4 szénatomos)-alkilcsoport, vagy egy A’-CHi-S(CHi)i- általános képletú csoport, ahol A’ (1-4 Bzénatomos) monoalkil- vagy dialkil-amino-(l-4 szénatomos) alkil-furil-csoport, vagy R3 és R3 . együttesen pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képez, m 0 vagy 1, n 2 vagy 3, Z kénatom, oxigénatom vagy metiléncsoport, A adott esetben egyezer helyettesített furil-, fenil- vagy piridil-, vagy egyszer helyettesített imidazolil- vagy tiazolilcsoport, vagy egyszer vagy kétszer helyettesített tienilcBOport, ahol az első szubBztituenB egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (XXI) vagy egy (XX) általános képletú csoport, és az adott esetben jelenlevő második szubsztituens egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, a (XXI) általános képletben: R4 bármelyike hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy a két R® együttesen etiléncsoportot alkot, és a (XX) általános képletben: q 0-4, R* 1-4 Bzénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy hidrogénatom, R® 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinilcsoport vagy hidrogénatom, vagy R* és R® a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, piperidinocsoportot, metil-piperidino-csoportot vagy homopiperidino-csoportot alkot. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületek nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak, hidrátjainak, szolvátjainak vagy N-oxidjainak előéllítá sára. A tálálmány tárgykörébe tartoznak az (1) általános képletú vegyületek összes lehetséges tautomer alakjai, geometriai izomerjei, optikai izomerjei és kettős-ionjai, továbbá ezek keverékei is. A „nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók" kifelezés alatt nemcsak savaddiciós sókat, de alkálifém- és alkál -földfém-sókat is értünk. Az (1) általános képletú vegyületek fémsókat, például kálium-, nátrium- és kalciumsókat is képeznek. Ezek a sók úgy képződnek, hogy a hidroxilcsoport (ha R1 hidroxilcsoport) egy protonja helyettesitődik, vagy a tiadiazol-gyűrúvel szomszédos egyik nitrogénatom képez sót, A Z előnyösen kénatom vagy oxigénatom; az R1 előnyösen egy -NR3R3 általános képletű csoport, ahol R3 és R3 előnyösen azonosan hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 hidrogénatom és R3 max. 4 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoporl vagy egy A’-CHa-S-fCHih- általános képíetü csoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletú vegyületek , ahol R3 és R3 hidrogénatom, vagy metilcsoport. Egy másik, különösen előnyős kivitelezési változat szerint olyan vegyületeket állítunk elő, ahol R3 hidrogénatom és R3 hidrogénatom, 1-4 Bzénatomos alkilcsoport (különösen metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport), 2-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
