190660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazol-2(3H)-on származék előállítására
3 190660 4 A találmány tárgya eljárás az új (I) képletű 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on és a fenti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A szakirodalom ismertetett már különböző, kémiailag hasonló benzotiazol-2(3H)-on-vegyületeket, mint fádalomcsillapító és lázcsillapító anyagokat is [0 039 440 számú európai szabadalmi leírás, 30 17 977.2 és 29 27 352.7 számú német szövetségi köztársaságban szabadalmi leírások (DE-A1)]. Azt találtuk, hogy az új vegyűlet, a 6- -etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on az ismert vegyietekével azonosan jó fájdalomcsillapító és lázcsillapító tulajdonságokkal rendelkezik, de a máj számára lényegesen jobban elviselhető. Az (I) képletű 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-ont a találmány szerint a következő eljárásokkal állítjuk elő: a) Egy (II) általános képletű benzotiaizolt - a képletben X klór- vagy brómatom vagy legfeljebb három szénatomot tartalmazó alkojdcaoport - 0 - 120 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén vizes ásványi savval, például tóimény sósavval vagy hidrogén-bromiddal, 20- 1-60%-os kénsavval vagy félig koncentrált • foszforsavval az előállítani kívánt 6-etoxi-4- metil-benzotiazol-2(3H)-onná hidrolizálunk. A -reakciót végezhetjük iners, vízzel elegyedő oldószer, például metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, 1,2- -etándiol jelenlétében is, de a reakció járulékos oldószer hozzáadása nélkül is végbemegy. b) A (III) képletű 2 (3H)-benzotiazol-tiont oxidáljuk és az előállítani kívánt 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-onná hidrolizáljuk. Oxidálószerként előnyösen brómot, klórt, hidrogén-peroxidot vagy alkáli-permanganátot használunk. A reakciót vizes lúgos közegben végezzük. Megfelelő bázisok a nátrium-hidroxid, káliura-hidroxid, kalcium-hidroxid és bárium-hidroxid. Míg a brómmal, klórral és hidrogén-peroxiddal végzett oxidációnál amelyet -10 - +30 °C hőmérsékleten hajtunk végre - köztitermékek nem mutathatók ki, addig az alkáli-permanganátokkal, így a káli<um-permanganáttal végzett reakció először egy (Illa) képletű szulfonsavat eredményez, amelyet - általában izolálás nélkül - vizes ásványi savakkal, például tömény sósavval vagy hidrogén-bromiddal, 30-70%-os kénsavval vagy félig koncentrált foszforsavval 40- -100 #C hőmérsékleten melegítve, az előállítani kívánt 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-onná alakítunk. A brómmal vagy klórral végzett oxidációnál a mag halogéneződésének elkerülése céljából semmi esetre se használjunk 1 mól (III) képletű 2(3H)-benzotiazol-tionra több mint 3 mól halogént, míg a hidrogén-peroxiddal végzett reakciónál legalább 3 mól, a permanganátokkal végzett reakciónál legalább 2 mól oxidálószer szükséges, ha kvantitatív átalakulást akarunk elérni. Ennek az eljárásnak egy változata szerint először a (III) képletű 2(3H)-benzotiazol-tiori egy alkálisójdt alkil-jodiddal, dialkil-szulfáttul vagy benzil-haiogeniddel reagáltatva egy (Illb) általános képletű 2-szubszlituált-benzotiazollá - a képletben Rí 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport - alakítjuk, majd ezt a vegyületet kálium-permanganáttal lűgos oldatban vagy jégecetben egy (lile) általános képletű szulfonné oxidáljuk és végül az utóbbi vegyületet vizes ásványi savval 40-100 #C-ra melegítve az előállítani kívánt 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-onné alakítjuk. A (lile) általános képletű 8zulfon hidrolízisét előnyösen vízzel elegyedő társoldószerek, például metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1,4-dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük, de a hidrolízis járulékos oldószer hozzáadása nélkül is végbemegy. c) A (IV) képletű benzotiazol-amint bázissal, például alkáli- vagy földalkáli-hidroxiddal, lúgálló oldó- vagy hígitószerben, víz nélkül vagy a víz nagymértékű kizárásával, legfeljebb a reakciókeverék forrási hőmérsékletén reagáltatjuk, és a (IVa) általános képletű o-merkapto-fenil-karbamid-származék így kapott alkáli- vagy fóldalkálisóját - előnyösen közbeeső izolálás nélkül - savval kezelve az előállítani kívánt 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2 ( 3H)-onné ciklizáljuk. A gyűrű hasítása, ami a (IVa) képletű vegyületet eredményezi, végbemegy például legalább ekvimoláris mennyiségű litium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal, vagy bérium-hidroxiddal, előnyösen azonban kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal, lúgos körülmények között stabil oldószerek, így egyvagy tóbbértékű alkoholok, például izobulanol, 1,2-etándiol, 1,3-propándiol, glicerin vagy a fenti diolok vagy triolok monoalkiléterei vagy ezen oldószerek keverékei jelenlétében, 80-200 °C, előnyösen 120-160 °C hőmérsékleten. A víz teljes hiánya ennél a reakciónál nagy kitermelést biztosít. A reakciót végezhetjük ugyan a fenti oldószerekben általában jelenlévő csekély vízmennyiségek jelelétében is, de ilyenkor számolni kell a végtermék kitermelésének és tisztaságának a csökkenésével. A (IVa) képletű o-merkapto-fenil-karbamid-származékot az alkalmazóit alkáli- vagy fóldalkáli-hidroxid mennyiségére számítolt ekvivalens mennyiségű savval felszabadíthatjuk és szűréssel elkülöníthetjük, előnyösen azonban a sót vagy a szabad vegyületet oldó- vagy hígitószerben közvetlenül feldolgozzuk. A (IVa) képletű o-merkapto-fenil-karbamid-származék ciklizálésát végezhetjük katalitikus mennyiségű vagy feleslegesben alkalmazott savval. A ciklizálást végezhetjük egy fent említett oldó- vagy hígitószerben, de 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
