190658. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-indol-karbonsavak előállítására
3 190658 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű hexahidro-indol-karbonsavak előállítására, a képletben a 3a- és 7a-helyzelű hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-konfigurációban állnak, és a 2-helyzetű -CO2W csoport a biciklusos gyűrűrendszerhez exo- vagy endo-éllású W jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vogyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű Schiff-bázisba melynek képletében R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy acilezöszerrel bevisszük a -COR1 csoportot, melyben Rl jelentése fenilcsoport, a kapott (III) általános képletű diénamidot, a képletben R és R1 jelentése a fenti, (IV) általános képletű hexahidro-indol-karbonsav-származékok sztereoizomer keverékévé ciklizáljuk, a képletben R és R1 jelentése a fenti, és a hídfő-szénatomokon lévő hidrogénatomok cisz-konfigurációjúak, és a kapott sztereoizomer keveréket, amelyben attól függően, hogy a (II) általános képletű vegyületek R-, S-konfigurációjú vagy racém keverékéből indultunk ki, a (IVb) és (IVd), illetve (IVa) és (IVc) képletű diasztereomer párok, illetve ezek keveréke fordul elő, adott esetben az enantiomerek, diasztereomer párok vagy racemátok előzetes szétválasztása után (I) általános képletű vegyületté szappanositjuk, a képletben W jelentése hidrogénatom, és adott esetben olyan (I) általános képletű vegyületté észterezzük, melynek képletében W jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. A (II) általános képletű vegyületek szintézisénél az (V) általános képletű allil-glicin-észterból kell kiindulni, a képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, Az allil-glicin-észter felhasználható racém vegyületként vagy optikailag tiszta R- vagy S-formában. A racém allil-glicin szintézisét a Monatshefte der Chemie 85, 1071 (1954) ismerteti; az R- és S-vegyűletekét a J. bioi. Chem. 223, 40 (1955). Az észterezést a szerves kémia szokásos módszerei szerint végezzük. Az etilészter előállítását az idézett Monatshefte der Chemie cikk ismerteti. Az (V) általános képletű vegyületet krotonaldehiddel szerves oldószerben vtzloválasztás közben (II) általános képletű Schiff-bázissá alakítjuk. A reakciót -40 °C és +80 ®C közötti, előnyösen +20 °C hőmérsékleten végezzük. Szerves oldószerként aprotikus oldószereket, így például benzolt, toluolt, szén-tetrakloridot vagy kloroformot használunk. A reakcióvizet egy vízmegkötőszerrel, így például MgSOí-gyel, Nu2S0<gyel, molekulaszűrővel vagy szerves segédanyaggal például ortohangyasav-észterrel vagy azeotróp vízleválasztással eltávolítjuk a roakcióelegyból. A Schiff-bázisL előnyösen aprolikus oldószerben, így rne lilén-k lurid bari, kloroformban, toluol bari vagy dimetil-formumidbaüa bázis, például lrieti'1-amin, piridin vagy más aminok jelenlétében egy acilező szerrel, így például egy savkloriddal a (III) általános képletű diénuiniddá acilezzük. A reakciót -80 “C és +40 “C közötti hőmérsékleten végezzük. Előnyösen -80 °C hőmérsékleten kezdjük és 20 °C hőmérsékleten teljessé tesszük. A -COR1 csoportot átvivő acilező szerben R1 jelentése fenilcsoport. A (III) általános képletű vegyületet előnyösen egy magas forráspontú szerves oldószerben melegítjük és int ~amole kaláris Diels-Alder-reakcióval (IVa-d) képletű biciklusos aminosav-származékká c klizéljuk, amely sztereoizomer keverék formájában válik le. Oldószerként olyanokat használunk, melyek 80-250 °C közötti forrásponttal rendelkeznek, így például toluolt, xilolt vagy diklór-benzolt. A termolizis alacsonyabb forráspontéi oldószerben is elvégezhető nyomás alatt. A termolízist előnyösen 100-180 °C közötti hőmérsékleten végezzük normál ryomáson. A reakcióedény üvegfelületének deaktiválására adott esetben bisz-trimetil-szilil-acetamidot vagy más szokásos dezaktiv álószert, illetve a gyökös mellékreakciók visszaszorítására savmegkötőt és gyökfogót, így például terc-butil-katecholt adunk a rakcióelegyhez. A (IVa) és (IVb) képletű endo-cisz-vegyületek és a (IVc) és (IVd) képletű exocisz-vegyületek mindig racemátként fordulnak elő a racém (V) általános képletű allilglicin—észterek; alkalmazása esetén. Ha kiindulási anyagként S-konfiguréciójú allil-glicin-észtert használunk, akkor cisz-endo-S-konfigurációjú (IVa) képletű és cisz-exokonfigurácicjű (IVc) képletű aminosav-származékot kapunk, ahol az S-konfiguráció a 2-helyzetű szénatomra vonatkozik. Ha R-konfigurációjú all’l-glicin-észtert használunk, akkor a 2-helyzetű szénatomján R-konfigurációjú (IVb) és (IVd) képletű aminosav-származékot kapjuk. A (IVa) (IVb) és (IVc) (IVd) raceraátok, illetve a (IVa) és (IVc), valamint (IVb) és (IVd) diasztereomerek a szokásos módon például frakcionált kristályosítással vagy oszlopkr omatográfiásan Kiesel-gélen választhatók szét. A további reakciókhoz a racemátot vagy az optikailag tiszta diasztereomereket használjuk. Sávos vagy bázisos elszappanositással olyan (I) általános képletű aminosavakat kapunk, melyek képletében W jelentése hidrogénatom. Az aminosavuk adott esetben észterezhetök. Az (I) általános képletű aminosavak előnyös terc-butil-észterét ( W^terc-butilcsoport) a peptidkémiában szokásos módon például a sav és izobutilén reakciójával állítjuk elő inert szerves oldószerben (például dioxánban) sav (például kénsav) jelenlétében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
