190653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazolo-pirimidin-származékok előállítására
11 190653 12 Érthető tehát, hogy a találmány tárgyát képezi eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyűletet tartalmaznak. Toxikológiai vizsgálat A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek extrém jól elviselhetók a szervezet által és csekély a toxicitásuk. Akut, krónikus, szubkrónikus vagy elhúzódó toxicitásuk vizsgálata során, a vizsgálatokhoz kísérleti állatként különböző fajokat (egér, patkány és nyúl) használva megállapítható volt, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek jól tolerálhatok voltak, nem volt semmiféle anomália vagy bármiféle észlelhető zavar a kísérletek alatt vagy után elvégzett biokémiai, mikroszkópikus vagy makroszkópikus vizsgálatokban. Farmakológiai vizsgálat A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kardiotonikuB aktivitásét az általuk okozott pozitív inotróp hatás tanulmányozásával demonstráltuk. Ezt a vizsgálatot a Levy, J.V. által a Methode in Pharmacology c. könyv (Schwartz) 1. kötetében ismertetett módszerrel végeztük el. 600-800 g súlyú, hím és nőstény albino tengeri malacoknál (Dunkin-Hartley) a nyakcsigolyát eltörtük, a mellkast felnyitottuk, a szivburkot kihajtottuk és a jobboldali auriculát (BZÍvfülecskét) gyorsan kiemeltük, majd tápfürdőbe helyeztük. A fürdőhöz (50 ml térfogati!) a vizsgálni kívánt vegyűletet 1 n sósavoldatt.al történi szolubilizálása után 0,5 ml térfogatban hozzáadtuk. Mindegyik kísérlet végén megállapíg toltuk a tápfürdő végső pH-értékét. Î Poligráfon a kővetkező paramétereket rögzítettük: a kiváltott feszültség (izometrikus miográf); és a kontrakció sebessége és a relaxáció sebessége a feszültség és az idő g függvényeként számítva. Az összehúzódások gyakoriságát is meghatároztuk a kapott feszültséggőrbéből. A vizsgálni kívánt vegyületek hatását 10'7 mól/liter és 10-3 mól/liter közötti dózig sokban tanulmányoztuk. A későbbiekben ismertetésre kerülő táblázatokban a leginkább aktívnak bizonyult vegyületek adatait adjuk meg. Megállapítható volt, hogy a 7. példa szerinti vegyületnél a létrejövő feszültség fokozatosan nő 10** mól/liter koncentrációtól és a határcsúcs 2xl0-3 mól/liternél jelentkezik (+197%). Ugyanez a csúcsérték a 9. példa szerinti vegyületnél 10'3 mól/liter (+129%), a _ 12. példa szerinti vegyületnél 10"3 mól/liter ö (145%), a 16. példa szerinti vegyületnél 10'3 mól/liter (130%), a 17. példa szerinti vegyületnél 10'3 mól/liter (110%) és a 27. példa szerinti vegyületnél 10*3 mól/liter (114%) ér- 0 téknél jelentkezik. Megállapítható volt továbbá, hogy az összehúzódások gyakoriságát a különböző vizsgált koncentrációértékek nem befolyásolják, a kontrakció és a reláxió sebessége követi a kialakuló feszültség lefutását. Az ösz^ szes hatás összidótartama 30 perc. 40 7. példa szerinti vegyület Dózis mól/liter Létrejövő feszültség Összehúzódások gyakorisága Kontrakció d feszültség d idő Relaxáció d feszültség d idő io-7 0% 0% 0% 0% 10-s 5% 0% 4% 16% 4xl0-8 7% 0% 3% 11% 4xl0-s 25% 1% 31% 24% 4xl0-o 76% 5% 80% 69% 2xl0‘3 197% 3% 220% 154% 9. példa szerinti vegyület Dózis Létrejövő Összehúzódások Kontrakció Relaxáció mól/liter feszültség gyakorisága d feszültség d feszültség d idő d idő 10-« 9% 0% 13% 10% IO*3 24% 1% 20% 28% 5x10-5 26% 3% 29% 36% 10-+ 59% 4% 51% 64% 7
