190636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilezett benzilidén-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 190636 6 oldjuk és 100 ml vízzel mossuk. Dekanlálás után a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot feloldjuk 15 ml meleg etil-acetátban. Az oldathoz körülbelül 100 ml étert adunk (enyhe zavarosság megjelenéséig). Hűtés hutására az amid kikristályosodik. Üvegszűrőn leszűrjük, leszívatjuk és 60 ®C-on exszikkátorban megszárítjuk. Olvadáspont 130-131 °C. A kitermelés 22%. 2. példa 4-{f (5-klór-2-hidroxi-3-etil-fenil)-(4- -klór-fenil)-melilén]-amino}-vajsav és nátrium só ja (X»=5-C1; X2=4-Cl; n=3; Ri=C2H5; R2=OH és ONa) ]. (5-klór-2-hidroxi-3-etil-fenil)-(4-klór-fenil)-metánon Az 1. példa l. pontja szerint eljárva, de a 4-klór-2-n-propil-2-fenol helyett 4-klói—2- -etil-fenolt alkalmazva 4-klór-2-etil-benzil-4- -klór-benzoátot állítunk elő, melyet az 1. példában megadott körülmények között, alumínium-trikloriddal reagáltatunk. A benzofenon olvadáspontja 47-49 ®C. 2. 4— {f (5-klór-2-hidroxi-3-etil-fenil)-(4- -klór-fenil)-metilén]-amino)-vajsav és nátriumsója____________________________ 1 literes lombikba bemérjük a fentebb kapott benzofenon 9 g-ját (0,03 inól), 350 ml metanolt, 3,23 g (0,031 mól) GABA-t (4-amino-vajsav) és 1,72 g (0,03 mól) nátrium-metilátot. A keveréket 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd ismét hozzáadunk 1,6 g (0,015 mól) GABA-t és 0,85 g (0,015 mól) nátrium-metilátot. Visszafolyatás közben újra 4 óráig forraljuk, szárazra pároljuk a maradékot, felvesszük 2,5 liter vízben és citromsavval pH 4-ig megsavanyítjuk. Kétszer 350-350 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 400 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot petroléterrel üvegszűrőre öntjük,, leszívatjuk és vákuumban exszikkátorban megszárítjuk. A terméket diizopropil-éterből átkristályositjuk. Olvadáspont 131-132 °C. A kitermelés 25%. A fentebb előállított savat (4,5 g) 100 ml metanolban oldjuk és hozzáadunk 15,7 ml 0,748 n nátrium-metilát-oldalot. A metanolt 80 ®C-on bepároljuk, a maradókhoz 100 ml étert adunk, majd az étert bepároljuk és a visszamaradt anyagot éterrel üvegszűrőre öntjük, lesztvatjuk és a képződött nátriumsót vákuumban exszikkátorban megszáritjuk. Olvadáspont >250 ®C. 3. példa 4 — {[ (5-klór-2-hidroxi-3- terc-butil-fenil)-(4-klór-fenil)-metilénl-ainino)-vajsav és nátriumsója (X|=5-C1; Xj=4-Cl; n=3; Riderc-CMl»; R2=0H és ONa) 1. (5-kIór-2-hidroxí-3- terc-bulil-fenil)-(4-klór-fenil)-metánon 1.1 57 g (0,309 mól) (4-klór-2-terc-butil)-fenol, 32,3 g (0,32 mól) trietil-arnin és 3,7 g (0,03 mól) 4-dimetil-amino-piridin 800 ml éterrel készült oldatához cseppenkénl 200 ml éterben oldott 56 g (0,32 mól) p-klór-benzoil-kloridot adunk. Szobahőmérsékleten 6 óráig keverjük, éjszakán át állni hagyjuk, majd hozzáadunk 500 ml vizet. A Bzorves fázist nálrium-karbonál-oldattal, majd vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felelL szárítva és bepárolva szilárd maradékot kapunk, melyet petroléterből átkristályosítunk. A 3 képletű vegyület olvadáspontja 103-104 “C. 1.2. 100 wattos higanylámpával rendelkező „Hanovia” típusú fotokémiai reaktorba bemérjük a fentebb előállított 4,5 g (0,0139 mól) észter 200 ml tiszta benzollal készült oldalát. A besugárzást mágneses keverő alkalmazásával, nitrogénatmoszféra alatt 32 órán át folytatjuk. A benzol lepárlása után a maradékot oszlopon kromatografáljuk a termék izolálása céljából (Kieselgel 40 Merck; eluens: petroléter/metilén-klorid 9:1/. A tiszta frakciói golyós hűtő alkalmazásával desztilláljuk. (5- -kiór-2-hidroxi-3-terc-bulil-fenil)-(4-klór-fenil)-melanont kapunk, melynek olvadáspontja 86,5-87 ®C. 2. 4-([(5-klór-2-hidroxi-3-terc-butil-fe-nil)-(4-klór-fenil)-metilén]-amino)-vajsav és nátriumsója-----------------------------------------------------------------------i. 1,3 millimól nátriumot tartalmazó 25 ml nátrium-elilát-oldathoz 0,128 g (1,24 millimól) 4-amino-vajsavat és 0,4 g (1,24 millimól) (5- -klór-2-hidroxi-3-terc-butil-fenil)-(4-klór-fenil)-metanont adunk. 15 ml alkoholt lassan lepárolunk, hozzáadunk 10 ml vízmentes etanolt, majd újra ledesztillálunk 15 ml alkoholt. Szárazra párlás után a maradékot 20 ml vízben oldjuk és citromsavval pH 4-ig megsavanyitjuk. Az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonalot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kivonat bepárlnsa után a maradékot hcptánból átkristályositjuk, majd pentánnal mossuk. Olvadáspont 113-119 ®C és 125-126 ®C. A kitermelés 18%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
