190624. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati célra alkalmas 4-O-béta-D-galaktopiranozil D-fruktofuranóz előállítására
4 190624 5 mentesítésre használt módszer a borátionoknak illő metil-borát formában való eltávolítása, többszörös metanolos oldat készítését és ezen oldatok vákuumban történő szárazra párolását igényli. A bőr ilyen módon történő eltávolítása ipari gyártás esetén, a nagymennyiségű metanol és a többszöri bepárlás energiaigénye miatt, egyrészt igen költséges, másrészt az eljárás kísérleteink szerint megbízhatatlan, nem reprodukálható, a bór eltávolítása nem teljes. Fenti nehézségek kiküszöbölésére célul tűztük ki, egy olyan eljárás kidolgozását, amely során az ismert nátrium-hidroxid, boraxos izomerizációt követően a reakcióelegyben lévő borátionokat, az egyéb jelenlévő szennyezésekkel együtt, a fentebb ismertetett módszereknél gazdaságosabban és ipari méretekben is könnyen megvalósítható módon, úgy tudjuk eltávolitani, hogy az így nyert cukoroldatból sűrítéssel kapott szirup laktulóz tartalma szárazanyagra számítva legalább 75%-os legyen, és tisztasága a gyógyszerkészítmények előállításához szükséges követelményeknek megfeleljen. Kísérleteink során a fő nehézséget az jelentette, hogy a borátionoknak ioncserélő gyantákkal való eltávolítása erősen bázisos anioncserélő gyantákkal nem volt megoldható, mert a borálionok a cukrokkal együtt olyan erősen kötődtek a gyantán, hogy a cukrokat vizes elucióval eluálni nem lehetett, a gyengén bázisos gyantákon pedig a cukorral komplexet képező borátionok nem kötődtek meg. Ennek a nehézségnek a leküzdésére, a megfelelően választott kationcseréló gyantával kationmentesített oldat borátmentesítését két lépcsőben végeztük: először egy közepesen bázisos dimetil-ammónium funkciós csoportokat tartalmazó gyantát alkalmaztunk, amelyen a borátionok nagy része már megkötődött, a cukrokat viszont maradéktalanul eluálni tudtuk, majd egy második lépcsőben erősen bázisos, dimelil-hidroxi-etil-ammónium funkciós csoportokat tartalmazó gyantán megkötöttük a még oldalban lévő borátionokat, amelyről a cukor eluálását az alacsony borát koncentráció miatt a cukor-borát komplex képződés már nem gátolta. Mivel az így nyert oldat pH-ja 7,5-8 között volt, egy gyengén savas kationcserélő gyantával a pH-t az eltarthatóság szempontjából kedvezőbb 4-7 érték közé állítottuk be. A kationmentesitóshez szulfonsav típusú kationcseréló gyantákat alkalmaztunk (pl. Varion KS, Amberlite IR 120, Lewatit S 100, 3tb.), a kiindulási laktóz súlyára számítottan 2-10-szeres, előnyösen 5-szörös térfogat mennyiségben. A borátion mentesítés első lépcsőjében divinil-bonzollal térhálósított, polistirol alapú, dimetil-ammónium funkciós csoportokat tartalmazó gyantákat (pl. Varion ADA, Amberlite IRA 93, Lewatit MP 62, stb.) használunk, a kiindulási laktóz súlyára számított 5-15-szörös, előnyösen 10-szeres térfogat mennyiségben. A második lépcsőben divinil-benzollal térhálósított, polistirol alapú, dimetil-hidroxi-etil-ammónium funkciós csoportokat tartalmazó gyantákat (pl. Varion AD, Amberlite IRA 400, Lewatit M 600, stb). alkalmazunk, a kiindulási laktóz súlyára számított l-5-szôrôs, előnyösen 2,2-szeres térfogat mennyiségben. A pH állítást gyengén savas, karboxil típusú gyantákkal (pl. Varion KCO, Amberlite IRC 84, Lewatit CNP 80, stb.) végeztük. Kísérleteink szerint az ioncserés műveletek mind dinamikus, mind statikus módon kivitelezhelők, bár ipari alkalmazásnál elsősorban az oszlopos technikát helyeztük előtérbe. Eljárásunkkal meghatározott típusú, aciditású ill. bázicilású gyanták kísérleteinkben meghatározott mennyiségén, megfelelő sorrendben, dinamikus vagy statikus körülmények között átvezetett izomerelegyből, az ioncserés eljárások utolsó lépcsőjében kapott oldat betöményitése révén szárazanyagra számítottan 75-80% laktulóz tartalmú, gyakorlatilag anorganikus anyag mentes terméket állítottunk elő. A betöményítés folyamata elvégezhető vákuumban történő besűrítés vagy egyéb ismert eljárások alkalmazásával (pl. membránBzűrés, stb.). A termék tisztaságára ill. hatóanyag koncentrációjára jellemző, hogy az közvetlenül, vagy hígítva, adott esetben egy vagy több ismert, gyógyászatilag hatásos hatóanyaggal kombinálva, vivő-, szuszpendáló-, ízesítő-, konzerváló-, sűritő vagy emulgeáló szerekkel, pufferekkel, csúsztató anyagokkal, stb. pirula, kapszula, kúp, szirup, emulzió, stb. alakjában, ismeri módon gyógyászati készítménnyé alakítható át. A találmány szerinti eljárást, ill. annak kiviteli módját az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy azt arra korlátoznánk. 1. példa 10 liter ionmentes vizet keverövel és fűtőtesttel ellátott edényben 90 °C-ra melegítettünk és keverés mellett feloldottunk benne 5 kg laktózt és 1,25 kg boraxot. A hőfok tartása mellett állandó keverés közben 3,25 liter 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adagoltunk, majd a keverést további 30 percig folytattuk. Ezután az izomerelegyel szobahőmérsékletre hülötlük, majd 25 liter Varion KS, H*-ciklusba vitt, 1:4 átmérő:magasság arányú gyantaoszlopon engedtük át 9 liter/ /óra sebességgel. Az oszlopról elfolyó oldat szárazanyag-tartalmát folyamatosan ellenőriztük, és az oldatot csak a cukor megjelenésétől gyűjtöttük egybe. Ezután 9 liler/óra átfolyási sebességgel ionmentes vízzel addig eluáltunk, míg a szárazanyag tartalom nullára csökkent. 45 liter 11-13% szárazanyagot tartalmazó oldatot kaptunk, melyet a borátionok eltávolítása céljából 50 liter Varion ADA OH"ciklusba vitt, 1:8 átmérő:magasság arányú gyantaoszlopra vittünk, 15 liter/óra sebességgel, majd a kationcserélésnél ismerteiéit 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
