190619. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadású tabletták előállítására
4 190619 5 mázott „bázikus” komponens lehet maga a fenti vinilipirrolidon-vinilacetát kopolimer is, de polioxietilént (másnéven polieitlénglikolt), pl. a Carbowax kereskedelmi elnevezésű termékeket, vagy polivinilpirrolidont, illetve hidroxicellulózokat - pl. Klucel LF kereskedelmi néven forgalmazott hidroxipropil-cellulózt, Methocel E50 kereskedelmi elnevezéssel forgalmazott hidroxipropil-metilcellulózt, Tylose kereskedelmi elnevezéssel forgalmazott hidroxietil-cellulózt — is alkalmazhatunk. Az alkoholos granuláló oldatnak a „bázikus” komplexképző komponens mellett a granulálhatóság javítása érdekében a granulálandó anyagra számítva 0,5—10%.zsírszerű komponenst is kell tartalmaznia. Erre a célra az alkoholban megfelelő mértékben oldódó zsírokat, zsírsavakat, zsíralkoholokat, vagy zsírsavaknak kis-szénatomszámú (1—3) alkoholokkal képzett észtereit alkalmazhatjuk, például hidrogénzett ricinusolajat, sztearinsavat, cetilalkoholt, cetilszterailalkoholt, izopropil-palmitátot stb. A zsírszerű komponens oldódásának elősegítésére a granuláló oldatot esetenként 40—60 °C-ra fel is melegíthetjük. A mátrixképzésre alkalmazott „savas” és „bázikus” komponensek aránya 2:1 és 1:2 között lehet, de előnyösen 1:1 arányt alkalmazhatunk. A granuláló oldatban feloldott bázikus polimer mennyisége a készítmény teljes tömegére számítva 0,5—10% között, előnyösen 2—6% között lehet. A komplexképző polimerek együttes tömegének a tabletta teljes tömegére számítva legalább 10%-nak kell lennie. A mátrix a hatóanyagon, komplexképző polimereken, valamint a granuláló anyagon kívül a tablettagyártásban szokásosan alkalmazott töltőanyagokat is tartalmazhat a tabletta teljes tömegére számítva 0—79% mennyiségben. Töltőanyagként előnyösen tejcukrot vagy mikrokristályos cellulózt, vagy polivinilbutirált (Mowital B 30T) kereskedelmi néven forgalmazott termék) alkalmazhatunk. A kész tabletták tömege maximum 1 g lehet, de a könnyebb bevehetőség érdekében előnyösebb a 0,75 g-nál kisebb tömegű tabletták alkalmazása. A fentiekben ismertetett eljárással a legkülönfélébb perorálisan beadható hatóanyagok esetén elkészíthető a szabályozott kioldódású gyógyszerforma. A tabletta öszszetétele természetesen minden esetben — a hatóanyagok eltérő dózisa és fizikai sajátosságai következtében eltérő, - de az egyenletes kioldódást biztosító összetételt a fentiekben leírtak alapján a tablettakészítésben jártas szakember néhány kísérlet alapján meg tudja állapítani. A találmányunk szerinti eljárással előnyösen feldolgozható gyógyszerhatóanyagok a következők: nitroglicerin, N-(p-klórbenzyl)-N-(2-piridil)-N’,N’-dimetiletiléndiamin, piridin-2-k arbonsav-(4-benzil)-piperazín, N -(a)-benzilkarbamoil-etil-izonikotinhidrazid, (±)-l-izopropilamino-3- -(p-(2-metoxietil)-fenoxi)-2-propanol, 5-(3-dimetüamino-2-metilpropil(10,í l-dihidro(5H)-dibenz(b,b)azepin, 2-metiltio-10-(2-(l-metil-2-piperidil)-etil)-fenotiazin, 5-(3-dimetil-aminopropil)-10,l l-dihidro(5H)-dibenz(b,b) azepin, 2,4-diamin o-5 -(3,4,5 -trime toxibe nzil) -pir imidin, 2-e tiltio- 10-(3-(4-metil-l-piperazinil)-propil)-fenotiazin, l-(3,5-dihidroxi-fenil(-2-)terc.butilamino)-etanol, l-metil-2-(2-(0- metil-p-klór-benzhidriloxi)-etil)-pjrrolidin, N,N-dimetil-3- (l-{fenilmetil)-cikloheptil)-oxi -propánamin, l-(lH-indol4-iloxi)-3((l-metiletil(-amino)-2 propanol, 2-amino-3,5-dibróm-N-ciklohexil-N-metilbenzol-metánamin, 3-(aminoszulfonil)-4-klór-N-(2,6-dimetil-l-piperidinil)-benzamid, N,N-dimetil-3-(dibenzo(c,d)l,4-cikloheptadién-5-piridén)prcpilamin, 2-metil-2-n-propiltrimetilén-dikarbomát, 1- (3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi4-metil-5H-2,3- -benzodiazepin, acetilszalicilsav, 4-hidroxi-acetanilid, kinidin-szulfát, vas-szulfát, teofíllin, (-)-3-)3,4-dihidroxifenil)-2-metil-alanin. \ szabályozott hatóanyagleadású tabletták előállításához a találmányunk szerinti összetételt és granulálási módot alkalmazva a technika jelenlegi állásához viszonyított előnyök elérését - a hatóanyag egyenletesebb leadását, nedves granulálási eljárással is biztonságos üzemi előállíthatóságot, a jobb tárolhatóságot — feltételezésünk szerint az ilábbiakkal magyarázhatjuk. \z egyenletesebb hatóanyagleadást, pontosabban a keideti hatóanyag kioldódási sebesség csökkenését valószínűleg az okozza, hogy a granulálási a mátrixképző polimer keveréke „bázikus” komponensének oldatával vége?zük, és így a granulálás során a „savas” polimer komponens részecskéit is bevonó, a „bázikus” polimer komponensből álló film képződik, amely a kioldó közeg hatás ira gyorsabban oldódik, és gyorsabban és egyenletesebben reagál a „savas” komponens szemcséinek felületi rétegével, mint amikor a két mátirxképző polimer szemcséi csak fizikai keverékként vannak egymás mellett a mátrixban. \ nedves granulálás kedvezőbb és üzemi méretű megval isíthatóságát a polivinilpirrolidon-polivinilacetát kopolimer alkalmazása, továbbá a granuláló oldatban feloldó: t zsírszerű anyagok teszik lehetővé. Ezek hatására ugyan is a polivinilpirrolidonhoz viszonyítva lecsökken a granuláló folyadék hatására bekövetkező komplexképződés; a gyúrásos granulálás esetén a nedves aggregátum szitál isa könnyebben megvalósítható, a fluidizációs porlasztás K granulálás esetén pedig elkerülhető a túl nagyméret! (néhány cm nagyságú) szemcsék képződése. Eljárásúikkal a komplexképző polimerek porkeverékének granulálása még akkor is megvalósítható, ha a mátrixképző anyagok mellett hatóanyagot, vagy iners töltőanyagot ne n adunk a porkeverékhez. Ily módon eljárásunkkal hatóanyag nélküli, úgynevezett mátrixképző placebo granulátum is előállítható, amelyhez a kisebb terápiás dózisú hatóanyagokat (kisebb mint 100 mg) porformában hozzákeverve a szabályozott hatóanyagleadású készítmény egyszerűen kialakítható. A kedvezőbb tárolhatóság ugyancsak a vinilpirrolidonvir ilacetát kopolimer hatásának tudható be, amely anyag nedvszívó képessége az eddig elsősorban alkalmazott vinilpii ralidon kopolimernél jelentősen kisebb, és így a készítmény magasabb légnedvesség-tartalom esetén is tárolható. (Az ilyen polimereket gyártó BASF cég adatai szerint például a vinilpirrolidon homopolimerek nedvességfelvevő képessége 75% relatív légnedvesség esetén kb. 28%, szemben a 40% vinilacetátot tartalmazó vinilpirrolidon-vinilacetá kopolimer (Luviskol VA 64) 17%-os nedvességfelvevő képességével, míg ugyanezek az értékek a két polimerre 9C% relatív légnedvesség-tartalom esetén 60%, illetve 38.) Technische Merkbalatt, Luviskol WÄ-Mark en, Badische Anilin- és Soda-Fabrik AG, 1972. jún. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
