190603. lajstromszámú szabadalom • Eljárás újformájú (6r,7r)-3-karbamoil-oxi-metil-7-[(z)-2-fur-2-il)-metoxi-imino acatamido]-cef-3-ém-4-karbonsav-észter előállítására
16 190603 17 b util-hidroxi-benzoát 2,0 alumínium-monosztearát 25,0 alumínium-disztearát 25,0 hidrogénezett kasztorolaj 17,5 cseppfolyós ízesítőanyag 25,0 porcukor 1500,0 nátrium-klorid 2,5 frakcionált kókuszolaj 5 ml A kókuszolaj egy részét felmelegítjük, majd keverés közben hozzáadjuk a lecitint, butil-hidroxi-benzoáto;, alumínium-sztearátot, hidrogénezett kasztorolajat, porcukrot és a nátrium-kloridot. A keveréket lehűtjük, és hozzáadjuk a cefuroxím-axetilt és az ízesítőanyagot. A keveréket kókuszolajjal a kívánt térfogatra kiegészítjük, majd az elegyet keverjük és finomítjuk. Biológiai hatás vizsgálata tizenkét önkéntes, egészséges férfinak éhgyomorra orálisan egyetlen dózisban 250 mg porított cefuroxinaxctilt adtunk, vagy amorf, vagy' kristályos formában. A vegyület beadása után a 0 6. és 6-12. órában gyűjtöttük a vizeletet, meghatároztuk annak térfogatát és ! 20 ml alikvot vizeletben levő antibiotikum koncentrációját. A fenti adatokból kiszámítottuk a vizeletben levő antibiotikum összes mennyiségét, és azt az eredetileg beadott cefuroxim-axetil mennyiségének %-ában fejeztük ki. Mivel a cefuroxim-axetil nem metabolizálódik, és a v - zelctben változatlan formában jelenik meg, a fenti %-os érték (%-os visszanyerés) azt jelzi, hogy a gyomor-bérendszerből az orális beadagolást követően mennyi aní - biotik um szívódott fel. A vizsgálati eredményeket az alábbi táblázatban közöljük. A %-os visszanyerési értéket a 12 önkéntes eseté", kapott eredmények átlagaként adjuk meg. Cefuromix-axetil %-os visszanyerés a formája 0—12. órában kristályos 32 amorf 42 Az eredményekből látható, hogy az amorf formábar levő cefuroxim-axetil felszívódása közel 30%-kal nagyobb, mint a kristályos formában levő cefuroxim-axetilé. Ennek a jobb felszívódásnak abból a szempontból van legna gyobb jelentősége, hogy a cefuroxim-axetil igen erős hatású antibakteriális szer, és ha nagyobb mennyiségben marad a bélben - azaz rosszabbul szívódik fel -, akkor káros mellékhatást fejthet ki a bélflórára. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás nagy tisztaságú, orálisan alkalmazható, lényegében amorf formában levő, kristályos formától mentes 5 1 -acetoxi-etil-(6R,7R)-3-karbamoil-oxi-metil-7[(Z)-2--(fur-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát - amely előnyösen legfeljebb 6 súly% maradék oldószer mellett legfeljebb 5 súly% szennyeződést tartalmaz — előállítására, a fenti vegyület oldatából, azzal jellemezik ve. hogy a fenti oldatból az oldószert gyorsan eltávolítjuk, vagy oldószeres kicsapást végzünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az l-acetoxi-etil-(6R,7R)-3-karbamoil-oxi-metil-7 -[(Z)-2 -(f ur-2 -il) -2 -metoxi-imino-acetamido] -cef-3 -em-15 -4-karboxilát oldására valamely ketont, alkoholt, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, dioxánt, egy észtert, klórozott oldószert, legalább két fenti oldószert tartalmazó homogén elegyet vagy legalább egy fenti oldószert és vizet tartalmazó homogén elegyet használunk. 20 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a cefuroxim-axetilt legalább 1 súly%-ban tartalmazó oldatból nyerjük vissza a terméket. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a cefuroxim-axetilt legalább 10 25 súly%-ban tartalmazó oldatból nyerjük vissza a terméket. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terméket R- és S-izomerek elegyeként nyerjük vissza, amelyben az izomerek aránya 0,9:1—1,1:1. 30 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terméket porlasztva szárítással nyerjük vissza. 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a porlasztva szárítást mert gáz 35 jelenlétében végezzük. 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terméket meghatározott mérettartományba eső, üreges mikrogömb formájában nyerjük viszsza. 40 9. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terméket hengeres szárítással nyerjük vissza. 10. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terméket oldószeres kicsapással 45 nyerjük vissza. 11. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a terméket fagyasztva szárítással nyerjük vissza. 12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal 50 jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított amorf cefuroxim-axetilt mint hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 55 2 db rajz, 2 db ábra 10 A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója MEDIA—VOLÁNBUSZ gondozásában
