190603. lajstromszámú szabadalom • Eljárás újformájú (6r,7r)-3-karbamoil-oxi-metil-7-[(z)-2-fur-2-il)-metoxi-imino acatamido]-cef-3-ém-4-karbonsav-észter előállítására
12 190603 13 kristály jelenlétére lehet következtetni; [a]D (dioxán):+64°; E^cm (metanol): 386. 19. példa 10g. R- és S-izomerek elegyéből álló cefuroxim-axetilt 70 ml meleg acetonban oldunk és vákuumban bepároljuk A kapott habot felvesszük és egy éjszakán át vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 9,8 g cefuroxim-axetilt kapunk, amely nek IR-spektruma (Nujolban) megegyezik az 1. ábrán lát ható spektrummal, és mikroszkópos vizsgálat szerint i: amorf szerkezetű. Az aceíontartalom GLC meghatározás szerint 2,9%. Szennyeződés (HPLC): 3,4 súly%; Izomer-arány: 1,14:1. A fentiek szerint eljárva, de oldószerként aceton helyett IMS-t, metanolt vagy etil-acetát használva is tiszta amorf cefuroxim-axetilt kapunk 20. példa 5 g cefuroxim-axetilt (izomer-arány közel 1:1) 200 m. forrásban levő etil-acetátban oldunk, majd az oldat térfo gatát atmoszférikus nyomáson 70 ml-re koncentráljuk Az oldatot melegen tartva 27 perc alatt 560 ml 3 °C alá hűtött, erősen kevert petroléterbe (forráspontja 60- 80 °C) csepegtetjük. A becsepegtetés után a szuszpenziót további 10 percen át keverjük, leszűrjük, a csapadékot 60-80 °C forráspontú petroleterrel mossuk és 50 °C-on vákuumban egy éjszakán át szárítjuk. 4,5 g amorf cefu roxim-axetilt kapunk. Oldószertartalom (GLC): 0,25 súly%; [a)D (1% dioxánban);+39°; I'O^cm (rnctanol): 388. A mikroszkópos vizsgálat is megerősíti a termék amori szerkezetét. 21. példa 6 g cefuroxim-axetilt (izomer-arány közel 1:1) 240 ml forrásban levő díklór-metánban oldunk, majd az oldatot hűlni hagyjuk és szűrjük. A szürlet térfogatát atmoszférikus nyomáson 55 ml-re bepároljuk, majd a koncentrátu mot 42 perc alatt 195 ml 3 C alá hűtött, erősen kevert diizopropil-éterbe csepegtetjük. A szuszpenziót további 15 percen át keverjük, leszűrjük, 100 ml diizopropil-éterrel mossuk, majd 50 °C-on vákuumban egy éjszakán át szárítjuk. 5,5 g amorf cefuroxim-axetilt kapunk, amely mikroszkópos vizsgálat szerint L/r-nál kevesebb kristályos anyagot tartalmaz. |a]D (l%dioxán): +36°; EV*cm (nietan°0r 387; Oldószertartalom (GLC). 1%. 22. példa 5 1-es, felső pereme alatt vízszintes nyílással ellátott műanyag főzőpohárba 750 ml/perc sebességgel írideg vizet vezetünk. A vizet 600/perc fordulatszámú keverővei keverjük is, miközben 12 1/pcrc nitrogéngdz-áramot buborékoltatunk át rajta. 200 g R- és S-izomerek elegyéből álló cefuroxim-axetilt adunk 600 ml aceton és 66 ml víz meleg (45 °C-os) elegyében oldva, perisztaltikus szivattyú segítségével egyenletes ütemben 13 perc alatt a vízben kialakult örvénybe. A hab formájában kicsapódott cefuroximaxetilt a vízszintes nyíláson át eltávolítjuk. Az összegyűjtött cefuroxim-axetilt 55 °C-on vákuumban súlyállandóságig szárítjuk. 170 g terméket kapunk. Oldószertartalom (GLC): 0,01 súly%; Szennyeződés (HPLC) : 1,8%; Izomer-arány: 1,14:1 ; [a]D (l%,dioxán) +40°; L'l%tm (metanol):395. A termék röntgensugár poranalízis szerint lényegében amorf, csak kis mennyiségű kristályos anyagot tartalmaz. 23. példa 100 g R- és S-izomerek elegyéből álló cefuroxim-axetilt keverés közben 1 liter acetonban oldunk, és az oldatot 40 °C-ra melegítjük. A szárítóberendezés hengereit 75 °C- ra melegítjük, a köpenybe 2* 105 Pa nyomású gőzt vezetünk és a készüléket 9,5-104 Pa vákuum alá helyezzük. 1,75/perc hengersebesség mellett a cefuroxim-axetil-oldatot körülbelül 200 ml/pcrc sebességgel szívatjuk a hengerre. A terméket a hengerről késsel eltávolítjuk. A termék visszanyerése 94 súly%. Szennyeződés (HPLC): 1,1 sú!y%; Oldószertartalom (GLC): 1,1 súly%: A röntgensugár-analízis és infravörös spektroszkópiás analízis szerint az anyag amorf. Az IR-spektrum (Nujol) az 1. ábrán látható spektrumhoz hasonló. 24. példa 10 g R- és S-izomereket körülbelül 1:1 arányban tartalmazó cefuroxim-axetilt 100 ml dioxánban oldunk és az oldatot fagyasztva szárítjuk, majd a kapott terméket 40 mesh hálóméretű szitán átszitáljuk és 50 °C-on 20 órán át vákuumban szárítjuk. Oldószertartalom: 5,5 súly%; IR-spektrum (Nujol): az 1. ábrán látható spektrumhoz hasonló, amorf szerkezetre utal; [ajp ( 1%, dioxán): +37°; EV'cm (Metanol): 388. 25. példa 20 g cefuroxim-nátriumsó 100 ml dimetil-acetamiddal készült szuszpenzióját 14 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 10 ml (RS)-l-acetoxi-etil-bromidot. Az elegyet 14 °C-on 45 percen át keverjük, majd 0,5 vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet további 45 percen át keverjük, majd hozzáadunk 200 ml etil-acetátot és 200 ml 3%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd állni hagyjuk. A vizes fázist 100 ml etil-acetáttal mossuk és a két szerves fázist egymás után 100 ml 1 n hidrogén-kloridoldattal, majd 30 ml 20%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 g faszénnel 30 percen át keverjük, majd szűrjük. A szürletet vákuumban 176 ml-re koncentráljuk. A koncentrátumhoz 1,9 ml vizet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
