190591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazo [2,1-g] benz [de] izokinolin-származékok előállítására
9 190591 10 134,3 g (0,347 m) 2-(2-nitro-4-/trifluor-metil/fenil)-lH-benz (de) izokinolin-1,3 (2H)-dion-t 55 °C-on 600 ml jégecetben 4,2 105 Pa nyomáson . hidrogénezünk 15 g (5%) szénen lévó palládium katalizátor alkalmazásával. A hőmérséklet kb. 100 °C-ra emelkedik és 1,5 óra múlva a hőmérsékletnek szobahőmérsékletre való csökkenésével 3 mól ekvivalensnyi hidrogén abszorbeélódott. A reakcióelegyet forrásig melegítjük és szűréssel eltávolítjuk a katalizátort. Lehűlés után a kivált terméket összegyűjtjük és 2ß etanollal mostuk. N,N-dimetilformamidban való átkristályosítás után kb. 69,2 g (59%) ll~(trifluor-metil)-7H-benzimidazo (2,1— -a) benz (de) izokinolin-7-on képződik o.p.: 212-214 °C. Analízis a: C19H9F3N2O képlet alapján: számított: C: 67,46; H: 2,68; N: 8,28; F: 16,85%, mért: C: 67,19, H: 2,48; N: 7,99; F: 16,83%. A (II) általános képletű intermedier amin, amelyben az R trifluor-metil csoport azaz a 2-(2-amino-4-/trifluor-metil/-fenil)-lH-benz (de) izokinolin-l,3-(2H)-dion a fenti rakcióban izolálható is, amennyiben a fent leirt redukciót DMF-ben, szobahőmérsékleten végezzük. Az (50%-os kitermeléssel) előállított termék o.p.-ja 261-262 °C, 2. példa 10—11— ( trifluor-metil )y7H-benzimidazo— (2,1—a) benz (de) izokinolin-7-on másik előállítási módja. 0,1 mól (20,6 g) 4-amino-3-nitro-benzotrifluoridot katalitikusán redukálunk a megfelelő aminná 300 ml 2B etanolban 4,2 105 Pa nyomáson, kb. 3 g Raney-nikkel katalizátor'’ alkalmazáséval. Miután a hidrogén felvétel megszűnt a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet zárt bombában 19,8 g (0,1 m) naftoesav-anhidriddel 180 °C-on melegítjük kb. 16 órán át. Lehűlés után a keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és etil-acetátból átkristályositjuk, további anyag nyerhető úgy, hogy a szürlethez vizet adunk, etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátot elpárologtatjuk. Etanolból történt kristályosítás után az anyag o.p.-je 198 °C (bomlik). A kétszer étkristályositott anyag mennyisége 16,9 g (50%-os kitermelés). Szilikagélen végzett kromatográfia kimutatta, hogy a két fő komponens közelítőleg azonos mennyiségben van jelen. Az eluáló oldószer 4:1 arányú toluol: ehlacetát keverék volt. Ha a fenti keveréket fordított fázisú, nagy nyomású folyadékkromatográfiának vetjük alá, akkor 1,3 g, etilacetétból sárga kristályok alakjában kiváló 217-219 olvadáspontú kevésbé poláros ll-(trifluor-metil)-7H-benzimidazo (2,1-a) benz (de) izokinolin-7-G-on-t és 1,8 g etilacetátból sárga kristályok formájában kiváló kb. 237-239 °C olvadáspontú polárisabb 10-(trifluor-metil)-7H-benzimidazo(2,l-a)benz(de)izokinolin-7-on-t tudtunk kinyerni. 3. példa 10- és ll-klór-7H-benzimidazo (2,1—a)— -benz (de) izokinolin-7-on készítése. A 2. példa szerinti eljárást követve 14,2 g (0,1 m) 4-klór-2-nitro-anilint katalitikusán redukáltunk 5% szulfidált szénen lévó platina katalizátorral, majd 19,8 g (0,1 m) naftoesav-anhidriddel reagáltatjuk, ekkor a 10- és 11-klór-izomerek keveréke keletkezik 61%-os kitermeléssel, o.p.: 200-203 °C volt, (N,N-dimetil-formamidból átkristályosítva). A tiszta izomert a preparativ HPLC művelettel (nagyfelbontású folyadékkromatográfia) és etil-acetátból való átkristályosltassai állítjuk elő. ll-klór-7H-benzimidazo (2,1-a) benz—(de) izokinolin-7-on o.p.: 233-235 °C. analízis a: CisHgClNz) összegképlet alapján: számított: C: 70,95; H: 2,98; N: 9,19%, mért: C: 70,68; H: 3,16; N: 9,16%. 10-klór-7H-benzimidazo (2,1-a) benz-(de) izokinolin-7-on o.p.: 228-230 °C. analízis a: C18H9CIN2O összegképlet alapján: számított: C: 70,95; H: 2,98; N: 9,19%, mért: C:70,68; H: 2,87; N: 9,34%. 4. példa 10- és ll-bróm-7H-benzimidazo (2,1— -a) benz (de) izokinolin-7-on készítése. A 2. példa szerinti eljárást követve 21.7 g (0,1 m) 4-bróm-2-nitro-anilint katalitikusán redukálunk 100 ml ecetsavban 5% szulfidált szénen lévó platina katalizátor alkalmazásával. A katalizátor kiszűrése után 19.8 g (0,1 m) naftoesav-anhidridet adunk 300 ml etanolban. A 2. példában leirt melegítés és lehűtés után a terméket szűréssel kinyerjük. A kitermelés 40%, o.p.: 186-188 °C (N,N-dimetil formamidból átkristályositva). A tiszta izomert a preparativ HPLC művelettel és etilacetátból való átkristályositással nyerjük ki. 11- bróm-7H-benzimidazo (2,1-a) benz— (de) izokinolin-7-on o.p.: 220-222 °C. analízis a: Ci8H9BrN20 összegképlet alapján: számított: C: 61,91; H: 2,60; N: 8,02%, mért: C: 61,85; H: 2,73; N: 7,86%. 10-bróm-7H-benzimidazo (2,1-a) benz- (de) izokinolin-7-on o.p.: 208-210 °C. analízis a: CiaH9BrNzO összegképlet alapján: számított: C: 61,91; H: 2,60; N: 8,02%, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
