190591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazo [2,1-g] benz [de] izokinolin-származékok előállítására
3 19UG91 4 A találmány tárgya eljárás új benzimidazo (2,1-g) benz (de) izokinolin-származékok és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóinak előállítására. Az immunitást csökkentő Bzerek, azaz áz immunszupresszénsok a szervátültetéses, így a szív és vese áttiltetéses operációknál betöltött szerepük miatt egyre fontosabbá válnak. Az emberi szervezet védekező mechanizmusának, Így az immun válasznak része az, hogy idegen antigéneket (ebben az esetben a beültetett szervet) kilöki, eltávolítja. Így a szervátültetéses operációk előtt és folyamatosan utána is nagy mennyiségű immunitást elnyomó, csökkentő szert kell adagolni, hogy a befogadó szervezet ne utasítsa vissza a donor szervet. Az immun válasz összetevődik a sejt átalakítások (transzformációk) szekvenciájából, valamint biokémiai folyamatokból és ezek oda vezetnek, hogy az idegen anyag (az antigén) hatására kétféle válasz keletkezik. Az immun válaszban résztvevő sejtek a csontvelőből származó sejtekből fejlődnek ki, és a perifériás nyirokszervbe telepitődnek be. Innen az antigén inger hatására a test válasza a plazma sejtekbe (amelyek az antitesteket termelik) és a specifikus immun limofocitákba sűrűsödik. Az antitestek a véráramba kerülve a termelő sejttől távol tudnak hatni (humoralis immunitás). A specifikus immun - limfociták szintén bekerülnek a véráramba és a sérülés helyén fejtik ki hatásukat (celluláris immunitás). Az antitestek és az antigének közötti reakció megindítja a basofil leukociták hisztamin kiválasztását, a hisztamin viszont a véredények permeabilitását növeli gyorsítva ezzel az antitestek beáramlásét, továbbá a specifikus immun limfocitáknak a sérülés helyére való áramlását. Az immun válasz tehát biokémiai folyamatok sorazatából tevődik öszsze a test különböző helyein lévő sejtek szekvenciájában. Ez a válasz erősíthető, vagy elnyomható biokémiai, vagy celluláris kialakulási pontokon. Az immun válaszban' az antihisztaminok hatása csak másodlagos, mivel közvetlenül sem az antitesteket termelő sejtekre, sem a limfocitákra nem hatnak. Számos állandóan alkalmazott immuno-szupresszáns szer még az immun válasz kialakulási pálya előtt hat. Bizonyos gyulladásgátló szteroidok, igy a cortisonok, bár az antitestek és a limfociták termelését akadályozzák (elnyomják), de ugyanakkor a normál limfoid szövetet is károsítják és más nem kívánatos mellékhatással is rendelkeznek. Bizonyos antineoplastik szerek, igy az azathioprene, a cyclophosphamide és a methotrexate szintén használatosak immun-szupresszánsként, de ezek is fogyasztják a normál nyirok szövetet is, és radikálisan elnyomják a másféle, csontvelőből származó sejteket is. Az utóbb említett hatóanyagok általános citotoxicitása várható, hiszen azon az alapon választották ki őket, hogy sokféle sejttel szemben legyenek toxikusak. A talámányban olyan vegyületeket ismertetünk, amelyek az emlősök immun válaszát oly módon befolyásolják, hogy az immun válaszban résztvevő sejtekre hatnak, azonban anélkül, hogy az ismert immun regulátoroknál tapasztalható mellékhatásokat, és más nem kívánatos jelenségeket mutatnának. Az (I) általános képletü szubsztituált 7H-benzimidazo (2,1—a) benz (de)-izokinolin-7-onokat az American Chemical Society 5818- as számú gyűrű indexe szerint nevezzük el és számozzuk. Okazaki és társai Írták le azon 10-es és 11-es helyen szubsztituált (I) általános képletü vegyületek előállítását, amelyeknél az R jelentése hidrogén, metil, metoxi-csoport, vagy klóratom lehet. írásaik a J. Soc. Org, Synthet. Chem., Japan, című folyóirat 13. kötetében 1955-ben a 80, 175, 228 és 413. oldalakon jelentek meg. Arient és Marhan jelentette meg azon megfelelő vegyületek szintézisét, amelyekben R klóratomot, metil, nitro- és aminocsoportot jelent, a Collection Czech. Chem. Commun., 28, 1292 (1963) folyóiratban. Mindkét irodalmi helyen ugyanazon kétféle előállítási módszert írták le. Az első módszernél az 1,8-naftoesavanhidrid és a megfelelően szubsztituált o-fenitén-diaminok közötti reakciót használták ki. Az utóbbi vegyületet, vagy külön készítették el, vagy in situ készítették a megfelelő o- nitro-anilinből. Az in situ készítés történhetett a naftoesavanhidrid bevezetése előtt, vagy annak jelenlétében is. 4 második módszer szerint !a naftoesav - anhidrid és a megfelelő o-nitro-anilin közötti reakció során egy N-szubsztituélt-naftilamid intermedier képződik, amelyet egy következő folyamatban alakíthatnak át a végtermékké (azaz az . ^általános képletű vegyületekké). Az átalakítás kémiai redukció és kondenzáció segítségével történik. A 4 097 540 sz. USA-beli szabadalmi leírásban ismertették azt a két módszert, amelyek során az o-fenilén-diaminok és az o-nitro-anilinek valamint a 3,6-dihidroxi-naftoesavanhidridek közötti reakció útján állították elő az (I) általános képletü vegyület 2,5-dihidroxi-származékát. Mindhárom fenti irodalomban megegyezik, hogy a második - az o-nitro-anilines - módszer az előnyösebb, mivel az o-feniléndiaminos reakcióban két izomer képződhet. Okazaki (fenti 413 oldalon) irta le például, hogy a 10- és 11- klór-izomerek aránya 42:58, ha a naftoesavanhidridet 3,4-diamino-klórbenzollal reagéltatják, ugyanakkor tiszta izomerek állíthatók elő, ha a megfelelően szubsztituált o-nitro-anilint reagáltatják az anhidriddel, majd ezután redukálnak és kondenzálnak. Arient és Marhan azt írták le például, hogy hány féle olyan (1) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
