190573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-karbolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

11

190573

12

5. példa

Az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő 6-hidroxl-ß-karbolin-3-karbonsav-etllészterből és a megfelelő, szubsztltuált benzil-halogenidből a 6-( 3-klór-benzil-oxi)-0-karbolin-3-karbonsav-etllésztert, op.: 230- -232 °C, kitermelés: 32%.

6. példa

Az 1. példában leirt módon eljárva állítjuk elő 6-hidroxi-4-metoxi-metil-ß-karbolin-3- -karbonsav-etilészterből és a megfelelő, szubsztituált benzil-halogenidből az alábbi vegyületeket:

6-(3-k lór-benzi I -oxl )-4-metoxl -metl l-ß-kar bolln-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 185- -187 °C, kitermelés: 54,2%, 6-(3,4-dlklór-benzil-oxl )-4-metoxl-metil-ß-karbolln-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 169-170 °C, kitermelés: 45,3%,

6-(4-meti I -benzi I -oxl )-4-metoxl-meti I -ß-karbolln-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 161 °C, kitermelés: 35,8%.

6-(4-nitro-benzil-oxi)-4-metoxl-metil-ß-karbolln-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 156 °C (bomlás), kitermelés: 42%.

7. példa

10 ml kívánt alkoholban feloldunk 100 mg fém nátriumot, ezután hozzáadunk 1 g, az A-gyűrűben helyettesített ß-karbolin-3-karbonsav-etilésztert és a reakclóelegyet 60-80 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióidőt vékonyrétegkromatográfia segítségével határozzuk meg. A reakcióelegyet ezután jég és viz elegyében elkeverjük, a kivált terméket leszűrjük, vízzel mossuk, megszárltjuk és végül átkristályositjuk.

Ezzel a módszerrel állítjuk elő az 5-[1-(3-klór-fenil)-etoxi]-4-metoxi-metll-0- -karbolin-3-karbonsav-n-propllésztert, op.: 163-165 °C, kitermelés: 25%.

8. példa

0,2 g 4-metoxi-bróm-benzolt, 0,3 g 6- -hldroxl-4-metoxi-metll-ß-karbolln-3-karbonsav-etl I észtert és 0,15 g réz(I)-oxldot 35 órán keresztül forralunk 5 ml kollldinben. Lehűlés után az elegyet leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, jéghideg 25%-os ammónium-hidroxid-oldattal többször extraháljuk, majd telített nátrlum-klorid-oldattal mossuk, kalcium-szulfát fölött megszárltjuk és bepároljuk. Kovasavgélen 10:1 arányú metilén-klorid-etanol eleggyel végzett kromatografáláasal 0,17 g 6-(4-metoxi-fenoxl )-4-metoxl-meti I -ß- kar bol i n -3- kar bonsav-etl I észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 154,0 °C.

9. példa

1,36 g Imidazolt 15 ml abszolút tetrahidrofuránban összekeverünk 0,36 ml, 5 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldott tionll-kloriddal. Az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot leszivatjuk. A szűrletet 2,55 g 5-(3-klór-benzl l-oxi )-4-metoxi -metl I -ß-kar bol I n-3-karbonsav 50 ml dimetfl-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. Az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten tovább keverjük, ezután 180 juliter vízzel, majd 2,6 g propionamld-oxlmmal összekeverjük, a tetrahidrof uránt ledesztilláljuk és a

reakclóelegyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot megosztjuk metilén-klorid és telített nátriumhldrogén-karbonát-oldat között, a szerves fázist telitett nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes magnézi um-szulfát fölött megszárltjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A reakcióterméket

2-propanolból átkristályositjuk. Ily módon 1,3 g 5-(3-klór-benzil-oxi )-3-[5’-(3’-etil-( 1,2,4- -oxad lazol ) )-l I ]-4-metoxl-metl I -ß-kar bol Int kapunk, amelynek az olvadáspontja 182-187 °C.

A kiindulási anyagként alkalmazott 5-(3- -klór-benzil-oxi)-4-metoxl-metll-0-karbolin-3- -karbonsavat a megfelelő etilészter elszappanositásával állítjuk elő.

10. példa

A 9. példában leírt módon eljárva állítjuk elő a megfelelő, szubsztituált ß-karbolin-3-karbonsavból az alábbi vegyületeket:

5-( 1 -feni l-etoxl )-3-(6’-[3’-eti l-( 1,2,4-oxad I- azol )]-l I )-4-metoxl-meti l-ß-kar bol in, ol vadáspont: 191-198 °C, kitermelés: 45%

5- [1-(3-klór-fenll)-etoxl]-3-(5’-t3’-etil-( 1,2,4-oxad I azol )]—11 )-4-metoxi -met! I -fl-karbolln, olvadáspont: 179-181 °C, kitermelés:

21,2%

6- (3-klór-benzll-oxi )-3-( 5’-[3’-etil-( 1,2,4- -oxad 11 azol )] -I I ] -4-metoxi -met i I -ß- kar bol I n, olvadáspont: 198-202 °C, kitermelés: 33,6%; 6-[1-(3-klór-fenil)-etoxl]-3-(5’-[3’-etll-( 1,2,4-oxad I azol )] -I I )-4-metoxl -meti I -ß-karbolin, olvadáspont: 153-157 °C, kitermelés:

44,2%;

6-(3-klór-benzil-oxi)-3-(5’-[3’-ciklopropil-( 1,2,4-oxad lazol )]-l I )-4-metoxl-meti I -ß-kar bolln, olvadáspont: 98-103 °C, kitermelés: 21,4%.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60