190544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos nátrium-cefoperazon előállítására
1 190 544 2 A találmány tárgya új, kényelmes és gazdaságos eljárás [6R-[6a,70(Rx)][7-[[[f(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinD)-karhonll]-amino]-(4-hidroxi-fenfl)-acetíl]-amino]-3-[[(l-inetil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metü]-8-OXO-5-" -tia-l-azabiciklo[4.2.1]okt-2-én-4-karbonsav-nátriuinsó (a továbbiakban nátrium-cefoperazon) előállítására. Közelebbről a találmány kristályos nátrium-cefoperazon előállítására vonatkozik. A cefoperazon széles spektrumú /Uaktám antibiotikum, amelyet általában parenterálisan, nátrium-só formájában alkalmaznak, és a sót az 1 508 071 számú nagy-britannial szabadalmi leírásban Ismertetett eljárásokkal amorf szilárd formában állítják elő. Az amorf vegyületek az előállítás, raktározás és alkalmazás szempontjából kevésbé kívánatosak, mint a megfelelő kristályos vegyületek. A kristályos vegyidet általában stabilabb, mint az amorf, nem bomlik és nem színeződik. Gyógyászati felhasználásra sokkal könnyebb a kristályos vegyületből dózis formákat készíteni, mint az amorf formájúból. Végül az amorf vegyületek gyakran higroszkóposabbak, mint a kristályosak. Egy aránylag egyszerű, olcsó eljárást találtunk a lényegében szerves oldószertől mentes, kristályos nátrium-cefoperazon előállítására. Az eljárás szerint 1,0-1,5 térfogatrész vizet, 2,0-5,0 térfogatrész acetont és 1 súlyrész nátrium-cefoperazont tartalmazó vizes-acetonos cefoperazon-oldatot készítünk, amelyhez annyi acetont adunk, hogy a keletkezett oldat 14-17 térfogat% vizet tartalmazzon, majd 5°C és 25°C, előnyösen 18°C és 25°C közötti hőmérsékleten további acetont adunk a keletkezett szuszpenzióhoz, hogy a víz-aceton-oldat víztartalma az aceton mennyiségére számítva 3-5 térfogati legyen, majd a kapott kristályos nátrium-cefoperazont elkülönítjük. A kezdeti vizes-acetonos nátrium-cefopcrazonoldatot úgy is elkészíthetjük, hogy a megfelelő mennyiségű cefoperazon szabad savat tartalmazó acctonos oldatot egy ekvivalens körüli mennyiségű bázist, azaz nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy nátríum-2-hexanoátot tartalmazó vizes oldattal hozzuk össze. A kristályos terméket szűréssel vagy centrifugálással különíthetjük el, a vákuumban (0,13-13,33.102 Pa nyomáson), körülbelül 25°C-on szárítjuk. A kristályos nátrium-cefoperazont előállíthatjuk oly módon is, hogy az 1,0—1,5 térfogatrész vizet, 2,0-5,0 térfogatrész acetont és 1 súlyrész nátrium-cefoperazont tartalmazó kezdeti vizes acetonos nátrium-cefoperazon-oldathoz fokozatosan, eDenőrzés mellett adjuk az acetont. A fentebb említett kezdeti cefoperazon-oldatot előnyösen in situ készítjük oly módon, hogy a cefoperazon szabad sav acetonos oldatának megfelelő mennyiségét egy bázison nátrium-só, így nátrium-hjdrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-2-etil-hexanoát körülbelül ekvivalens mennyiségét tartalmazó vizes oldattal rcagáltatjuk. Addig adunk acetont a kezdeti vizes acetonos nátrium^efopciazon-oldathoz, amíg a víz mennyisége az aceton térfogatának 14-17-a lesz, az adagolást 5 és 25 C, előnyösen 18 és 25°C közötti hőmérsékleten végezzük, így olyan nátrium-cefoperazon-oldatot kapunk, amely 1,0-1,5 térfogatrész vizet, 7,0-12,0 térfogatrész acetont és 1 súlyrész nátrium-cefoperazont tartalmaz Az oldatot aztán addig keverjük, amíg opálos lesz, majd sűrű szuszpenzió képződik. További aceton hozzáadása után a fentebb említett hőmérsékleten való keverés közben olyan elegyet kapunk, amelynek acetonra számított víztartalma 3-5%. A kapott nátrium-cefoperon kristályokat hagyományos módon, előnyösen centrlfugálással vagy vákuum-szűréssel különítjük el, kívánt esetben megfelelő szerves oldószerrel, előnyösen 3% vizet tartalmazó acetonnal, majd acetonnal vagy etanollal mossuk és szárítjuk. A terméket előnyösen 25 - 50°C hőmérsékleten, előnyösen vákuumban, 0,13-13,33 . 102 Pa nyomáson körülbelül 1 20 óra hosszat szárítjuk. A találmány szerinti eljárással olyan kristályos nátrium-cefoperazon állítható elő, amely gyakorlatilag nem tartalmaz amorf anyagot. Emellett a találmány szerinti eljárással olyan nátrium-cefoperazont lehet előállítani, amely szerves oldószertől lényegében mentes anélkül, hogy a szerves oldószer mennyiségének az emberi alkalmazásra elfogadható értékre csökkentéséhez rendkívüli szárítási körülményekre lenne szükség. A nátrium-cefoperazon szélesspektrumú antibiotikum és emberek bakteriális fertőzésének kezelésére használható. A találmány szerinti eljárással előállított kristályos nátrium-cefoperazon ugyanolyan, módon alkalmazható, mint azt többek között az 1 508 071 szánni nagy-britanniai, valamint a 4 087 424 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. A találmány szerint előállított, amorf anyagtól gyakorlatilag mentes kristályos nátrium-cefoperazon stabilabb, mint az amorf anyag, kevésbé van kitéve nemkívánatos bomlásnak és kényelmesebben kezelhető és alakítható gyógyszer dózis formává. A találmány szerinti eljárással előállított termék előnyös tulajdonságait összehasonlító kísérletben vizsgáltuk A "24 hónapon át tartó kísérletben különböző hőmérsékleteken tároltunk 1-1 amorf (liofilizált) és kristályos nátrium-cefoperazon mintát. Bizonyos időpontokban meghatároztuk a minták víztartalmát, folyadékkromatográfiásán hatóanyagtartalmát (T-1551) és vékonyrétegkromatográfiásan az ismert szennyezőanyagok, azaz bomlástermékek (T-1551A, T-1551B, T-1551C és T1551D) mennyiségét, és kiszámítottuk, hogy az egyes mérésekig eltelt idő alatt a hatóanyag eredeti mennyiségének hány %-a maradt változatlan (% Rét ). Az így kapott eredményeket az alábbi 1. és II. táblázatban adjuk meg. Az eredmények azt mutatják, hogy a kristályos nátrium-cefoperazon tulajdonságai, különösen a szobahőmérsékleten (CRT) történő tárolás esetén és a bomlástermékek tekintetében felülmúlják az amorf termékét. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2
