190543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(4-vinil- vagy 4-etinil-benzoil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a]pirrol-1-karbonsavak és származékaik előállítására
1 190 543 2 ben emellett más gyógyászati anyagok, vivőanyagok, segédanyagok stb. is jelen lehetnek. A találmány szerinti gyógyászati készítményekkel a kezelés előnyösen orálisan történik, az állapot súlyosságától függő napi dózis alkalmazásával. Általában a napi dózis 0,02-20 mg/kg testsúly az (I) általános képletű racém vagy (d>vagy (l>izomer vegyületből. A legtöbb esetben a kezelt állapot javulása már 0,05-2 mg/kg napi dózissal is elérhető. így egy 70 kg testsúlyú személy kezeléséhez a napi dózis 1,4-1400 mg, előnyösen 3,5-140 mg. Az orális beadásra szánt gyógyászati készítmény előállításához az erre a célra szokásos vívőanyagokat használjuk, például gyógyászati minőségi mannitot, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, szacharin-nátriumsót, talkumot, cellulózt, glukózt, zselatint, szacharózt, magnéziumkarbonátot stb. Ezek a gyógyászati készítmények oldatok, szuszpenziók, tabletták, pilulák, kapszulák, porok, nyújtott hatású készítmények stb. lehetnek. Előnyös, orális beadásra alkalmas készítmény a pilula vagy tabletta, amely a hatóanyag mellett hígítószert, például laktózt, szacharózt, dikalciumfoszfátot stb., szétesést elősegítő anyagot, így keményítőt vagy keményítőszármazékot, kenőanyagot, például magnéziumsztearátot, kötőanyagot, például keményítőt, polivinil-pirrolidont, zselatint, cellulózt vagy cellulózszármazékot stb. tartalmaz. Általában a találmány szerinti gyógyászati készítmények 1—90 súly % hatóanyagot és 99-10 súly% vivőanyagot/anyagokat tartalmaznak. A készítményekben előnyösen 3,5—60 súly % hatóanyag van jelen, míg a fennmaradó részt a vivőanyagok képezik. Az (I) általános képletű racém vagy (d> vagy (1)-izomer vegyületeket kúppá is alakíthatjuk, vivőanyagként például polietilénglíkolokat (PEG), így PEG 1000 (96%) és PEG 4000 (4%) elegyét használva. Cseppfolyós gyógyászati készítményeket például úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot oldjuk, diszpergáljuk stb. a vivőanyagban, például vízben, sóoldatban, vizes dextróz-oldatban, glicerinben, etanolban stb., és ilyen módon oldathoz vagy szuszpenzióhoz jutunk. Kívánt esetben a gyógyászati készítmények kisebb mennyiségben nem-toxikus segédanyagokat is tartalmazhatnak, például nedvesítő vagy emulgeáló szereket, pufferanyagokat stb., így nátriumacetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleátot stb. A gyógyászati készítmények előállítására szolgáló módszerek önmagukban ismertek például a következő kézikönyvből: Remingtons Pharmaceutical Sciences, 14. kiadás, kiadó Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1970. A kezeléshez használt készítmény minden esetben tartalmaz egy vagy több hatóanyagból olyan mennyiséget, amely a fentebb ismertetett állapotok gyógyításához szükséges. Az (í) általános képletű racém vagy (d)- vagy ( 1 )-izomer vegyületek a méhre ható simaizom-relaxáns hatással is rendelkeznek, így felhasználhatók terhes emlősök terhességének fenntartására. Bizonyos esetekben azonbn, például amikor a vajúdás már elkezdődött (azaz az anyánál méhösszehúzódások jelentkeznek, különösen a terhesség vége felé), a találmány szerinti vegyületek beadásával sem tarthatjuk fenn a terhes állapotot végtelen ideig. Ilyenkor a terhesség valószínűleg kissé elhúzódik, ami előnyös lehet akár az anyára, akár a magzatra nézve. Az (I) általános képletű vegyületeket így felhasználhatjuk a vajúdás kezdetének késleltetésére vagy elhalasztására. A leírásban a „vajúdás kezdetének késleltetése kifejezésen azt értjük, hogy a szülést az (I) általános képletű racém vagy (d)- vagy (l)-izomer vegyiiletek.beadásával késleltetjük, a méhizom összehúzódásainak megkezdődése előtt és után. így a fenti kifejezés egyaránt vonatkozik a terhesség korai szakaszában fellépő abortusz gátlására (azaz amikor a magzat még nem életképes) és az idő előtti vajúdás késleltetésére, amin a szülés olyan, idő előtti megindulását értjük, amikor a magzat már életképesnek tekinthető. Mindegyik esetben a vegyületeket profilaktikus szerekként adagoljuk a vajúdás megindulásának megakadályozására vagy elhalasztására. Az (I) általános képletű racém vagy (d)- vagy (l)-izomer vegyületek különösen értékesek olyan asszonyok kezelésénél, akiknek már volt spontán abortuszuk, elvetélésük vagy koraszülésük. A vegyületek olyan esetekben is hasznosak, amikor nem kívánt koraszülés várható. Ha az (I) általános képletű racém vagy (d)- vagy (l>izomer vegyületeket a méhösszehúzódások megkezdődése után a szülés késleltetésére használjuk fel, a vegyületek beadásával elért eredményeket befolyásolja a beteg személy állapota, így az összehúzódások kezdetének időpontja, az összehúzódások súlyossága, valamint az, hogy a terhesség melyik szakaszában következtek be az összehúzódások. Például az elért hatás lehet az összehúzódások intenzitásának és/vagy időtartamának csökkenése (ekkor a tényleges szülés eltolódott) vagy az összehúzódások megállítása. Mindkét esetben így megnövekszik a terhesség szakasza. A kiváltott hatás azonban lehet kisebb, vagy megfelelő körülmények között nagyobb mértékű, a fentebb ismertetett paraméterektől függően. A találmány szerinti vegyületekkel, történő kezelés tehát meggátolhatja a spontán vetélést, biztosíthatja, hogy a szülés könnyebben és/vagy az anya számára kevesebb fájdalommal menjen végbe, vagy alkalmasabb időben és/vagy helyen következzen be. Állatoknál a vegyületekkel történő kezelés segítségével elérhetjük, hogy a vemhes állatok egy csoportjánál nagyjából egyszerre és/vagy ugyanazon a helyen következzen be az utódok világrahozatala, úgy, hogy a szüléseket könnyebben lebonyolíthassák. Minden esetben, amikor az (1) általános képletű racém vagy (d)- vagy (l)-izomer vegyületeket simaizom-relaxánsként a méh befolyásolására használjuk fel, természetesen a legjobb és/vagy elfogadott orvosi (vagy állatorvosi) gyakorlat szerinjt kell eljárnunk, hogy a legkedvezőbb helyzetet biztosítsuk az anya és a magzat számára. Például a vegyületekkel történő kezelés nem folytatható olyan sokáig a terhesség vége után, hogy a magzat meghaljon a méhben. A gyakorlatban az (1) általános képletű racém vagy (d)- vagy (l)-izomer vegyületek, terápiásán hatékony mennyiségét, vagy az ezt tartalmazó gyógyászati készítményt adjuk be bármilyen ismert és elfogadható módon a terhes emlősnek. A vegyületet beadhatjuk önmagában vagy más vegyületekkel, vagy egyéb biológiailag aktív anyagokkal, vívőanyagokkal, segédanyagokkal együtt. A beadás történhet orálisan vagy parenterálisan, s a készítmény lehet szilárd, félig szilárd, vagy cseppfolyós. A kezelést általában gyógyászati készítménnyel végezzük, amely a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
