190543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(4-vinil- vagy 4-etinil-benzoil)-1,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a]pirrol-1-karbonsavak és származékaik előállítására
1 190 543 2 toxi-etán, kloroform, diklórmetán stb. Előnyösen a reagáltatást acetonitrillel készült oldatban végezzük a reakcióelegy forráspontján, körülbelül 1 órán át. A reakciópartnerként alkalmazott 2-bróm- vagy 2-klór-acetaldehid ismert vegyület, előállításuk a megfelelő dietil-acetál pirolízisével történhet oxálsav-dihidrát jelenlétében. A (VII) általános képletű vegyületet metán-szulfonil-kloriddal észterezzük tercier amin, így trietilamin, piridin stb. jelenlétében, —10°C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, 10-120 percig. Az észterezést adott esetben oldószer, például diklórmetán jelenlétében végezzük. A kapott (Vili) általános képletű mezilátot acetonitriles oldatban nátriumjodiddal reagáltatjuk a reakcióelegy forráspontján, 1-10 órán át. Ilyen módon a megfelelő (IX) általános képletű N-(2-jód-etil)-pirrolt kapjuk, amelyet alkalmas közömbös oldószerben, például dimetilformamidban nátriumhidriddel alakítunk a (X) általános képletű 1,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirroI-l ,7-dikarbonsav-dimetilészterré. Ezt a gyürűzárást közömbös atmoszférában, azaz argon- vagy nitrogén-atmoszférában végezzük, 15-4CTC-on, 15 perc és 4 óra közötti reakcióidővel. A legjobb eredményeket akkor kapjuk, amikor a reagáltatást szobahőmérsékleten, körülbelül 30 percig végezzük. A (X) általános képletű vegyületeket a (VIII) általános képletű mezilát közvetlen gyűrűzárásával is előállíthatjuk, dimetilformamidos oldatban, nátriumhidrid alkalmazásával, -I0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, 30 perc és 2 óra közötti reakcióidővel. A (X) általános képletű vegyület lúgos hidrolízisével a megfelelő (XI) általános képletű dikarbonsavat kapjuk, azaz az l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirroI-1,7-dikarbonsavat. A hidrolízist valamely alkálifémhidroxiddal vagy alkálifémkarbonáttal, például nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal, káliumkarbonáttal stb. végezzük vizes, kisszénatomszámú alifás alkoholban, például vizes metanolban vagy etanolban, szobahőmérséklet és forráspont közötti hőfokon, 4-24 óra reakcióidővel. A hidrolízist előnyösen vizes metanolos káliumhidroxid-oldattal végezzük, forrásponton, körülbelül 10 órán át. A (XI) általános képletű vegyület 1-es helyzetű karboxil-csoportját ezután szelektíven észterezzük kisszénatomszámú alifás alkohollal, például metanollá, etanollal, izopropanollal, n-butanollal stb. sósav jelenlétében végzett kezeléssel. Ilyen módon a megfelelő (XII) általános képletű 1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-l-karbonsav-alkiIészter-7-karbonsavat kapjuk. A reagáltatást 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten végezzük 1—4 órán át. A új- (1) általános képletű vegyületek szintézisének kulcsvegyületét, a (III) általános képletű vegyüleet a fentiek szerint kapott (XII) általános képletű monoészterezett vegyület dekarboxilezésével állítjuk elő. A dekarboxilezéshez a (XII) általános képletű vegyületet magasabb hőmérsékleten, 230-280 C-on hevítjük a reakció lejátszódásához szükséges ideig. A dckarboxileződés előrehaladása a széndioxid fejlődése alapján és vékony-rétegkromatográfiás analízissé! követhető, s többnyire 45-90 perc alatt lejátszódik. A képződő reakcióterméket, a (III) általános képletű 1,2-dihidro-3H-pirrolo{l,2-a]pirro!-l-karbonsav-alkilésztert kromatográfiás módszerekkel tisztíthatjuk. Úgy is eljárhatunk, elsősorban kisebb sarzsok dekarboxilezésénél, hogy a (III) általános képletű reakcióterméket közvetlenül a reakcióedényből kidesztilláljuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása Az új (I) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű pirrolo-pirrol-vegyületekből állíthatjuk elő a (II) általános képletű savhalogeniddel vagy dialkilamiddal történő acilezéssel, amint azt az A. reakcióvázlat szemlélteti. Ha valamely (III) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű amiddal kondenzálunk, az R1 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapjuk, azaz a megfelelő 5-benzoil-1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1 -karbonsav-alkilésztert. Ezt a reakciót közömbös szerves oldószerben vitelezzük ki, foszforoxiklorid jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján, 1-175 óra alatt, közömbös atmoszférában, majd a reakcióelegyet továbbforraljuk nátriumacetát jelenlétében 2—10 órán át. A foszforoxidklorid helyett más savkloridokat is használhatunk, például foszfent vagy oxalil-kloridot. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint ezt a kondenzálást úgy végezzük, hogy a (III) általános képletű vegyület egy alkalmas oldószerrel készült oldatát hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 1,1-5 mólekvivalens mennyiségű (II) általános képletű amidet és foszforoxikloridot tartalmaz ugyanebben az oldószerben, és amely oldatot előzetesen visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A kapott reakcióelegyet ezután 6-72 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt argon-atmoszférában, majd 3-10 mólekvivalens mennyiségű nátriumacetátot adunk hozzá, és további 4—6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Megfelelő oldószerek ehhez a reakcióhoz a halogénezett szénhidrogének, mint a diklórmetán, 1,2- -diklóretán, kloroform, széntetraklorid stb., dimetoxi-etán és tetrahidrofurán. Előnyös oldószer az 1,2- diklóretán. (II) általános képletű N,N-dímetil-arilamidként például az alábbi vegyületeket használhatjuk: N,N-dimetil-4-vinil-benzamid, N,N-dímetil-4-etinil-benzamid, N,N-dietil-4-vinil-benzamid és N,N-dietil-4-etinil-benzamid. Ezek az amidok ismert vegyületek, és a szokásos módon állíthatók elő a megfelelő savakból, azaz úgy, hogy a karbonsavat karbonsav-kloriddá alakítjuk, és ez utóbbit dimetilaminnal kezeljük. Az (I) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet egy (ll) általános képletű savkloriddal vagy savbroniiddal kondenzálunk. Ezt a reakciót közömbös atmoszférában, például argon alatt végezzük, alkalmas közömbös szénhidrogénben, például xilolban. Alkalmas karbonsav-halogenidek azok, amelyek például megfelelnek a fentebb felsorolt N,N-dimetil-arilami dóknak: 4-vinil-benzoil-klorid, 4-etinil-benzoil-klorid, 4-vinil-benzoil-bromid és 4-etinil-bei. .il-bromid. Ezek a karbonsav-kloridok ismert vegyületek, amelyek a szokásos módon állíthatók elő a megfelelő karbonsavakból. A 4-vinil-benzoil-klorid és a 4-etinil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
