190541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált prolin-származékok előállítására
1 190 541 2 bórhidrid 40 ml etanolos elegyét. Egy óra múlva szobahőmérsékleten Kieselguron leszűrjük, bepároljuk metilénkloriddal felvesszük, 1 n nátriumhidroxiddal kétszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kiesel-gélen végzett kromatografálás (a futtatószer etilacetát) után 2,2 g kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 114 117°C. 1H-NMR (CHDI3): 6 = 5,4 (széles s, 1H), 4,67 (t, J « 7 Hz, 1H), 3,95 (centrikus-mc, 1H), 2,6-1,0 (m, 9H), 1,97 (s, 3H), ppm MS (m/e): 2,14 (M*, 8%), 179 (10%), 140 (20%), 136 (35%), 98 (48%), 60 (78%), 56 (100%), 43 (68%). c) 1 -AcetiI-2-ciano-transz-oktahidrociklopenta (b) pirrol 0,75 g transz-l-acetamido-2-(2-klór-2-cianoetil)-ciklopentán 20 ml DMF-ben oldunk és 200 mg nátriumhidridhéz (50% olajban, kétszer hexánnal mosva) adjuk, majd egy órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. Ezután 1 n sósavba öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist négyszer vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kiesel-gélen etilacetát/ciklohexán (2 > \) eleggyel végzett kromatogfafálás után 0,12 g 2 0, 3aa, 6aa-izomert kapunk olaj formájában és 0,45 g 20, 3qaq, 6aa-izomert színtelen kristály formájában, melyek olvadáspontja 115— 117°C. 1H-NMR (CDCIj): 6 = 5,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,33 (dt, J, = 11Hz, J, = 6Hz, 1H), 2,9-1,0 (m, 9H), 2.07 (s, 3H), ppm. d) 20, 3qa, 6q0-Oktahidrociklopenta (b) pirroI-2--karbonsav 0,45 g 20, 3qa, 6a0-l-acetil-2-ciano-oktahidrociklopenta (b) pirrolt 5 ml 5 n sósavval 3 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk, majd az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, enyhén bázisos ioncserélővel (Amberlite IRA 93, OH-forma) pH = 6-ra állítjuk, szűrjük, bepároljuk és etanol/éter eleggyel kristályosítjuk. Kitermelés: 0,26 g, olvadáspont 250°C felett (bomlik). 1H-NMR (D20). 4,5 (t, 1H0), 3,6-3,0 (m, 1H), 2,6-1,0 (m, 911) ppm MS (m/e): 155 (M+, 1%), 154 (M*-H, 3%), 110 (M+-COOH, 100%), 67 (24%). 3, példa 1 -Acetil-2-ciano-4,5 -cisz-dietil-pirrolidin a) eritro-3-Acetamido-4-klór-merkurio-hexán 39 g higany(II)-nitrátot 50 ml acetonitrilben szuszpendálunk, Ö°C hőmérsékleten 10 g transz-3-hexén 20 ml acetonitriles elegyét csepegtetjük hozzá. 45 perc múlva szobahőmérsékleten 500 ml telített nátriumklorid oldatra öntjük. A cím szerinti vegyület először olaj formájában válik le, majd rövid időn belül kristályosodik. Kitermelés 41,5 g. b) 2-Klór-treo-5-acetamído4-etil-heptán-nitril 15 g eritro-3-acetamido-4-klór-merkurio-hexánt és 9,6 ml 2-klór-akrilnitrilt 250 ml etanoiban oldunk. Jeges hűtés közben 1,52 g nátriumbórhidridet adunk gyorsan hozzá. 45 perc múlva a képződött elemi higanyt Kieselguron leszűrjük, a szűrletet bepároijuk a maradékot metilénkloriddal felvesszük, háromszor 1 n nátriumhidroxiddal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Így 6,6 g keveréket kapunk, amely a 2-helyzet tekintetében 1 : 1 izomerarányú. c) 1 -Acetil-2-ciano-4,5-cisz-dietil-pirrolidin 6,6 g 2-klór-treo-5-ace1amido-4-etil-heptán-nitrilt 400 ml dimetilformamidban oldunk és (TC hőmérsékleten 1,7 g nátriumhidridhez (50% olajban, kétszer hexánnal mosva) csepegtetjük. Két óra múlva szobahőmérsékleten 1 n sósavra öntjük és metilénkloriddal kétszer extraháliuk. A szerves fázist négyszer vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 4,6 g barna olajat kapunk, amelyből Kiesel-gélen etilacetát/ctklohexán (2 1 ) eleggyel oszlopkromatografálva mindkét cím szerinti izomert izolálhatjuk. 1. izomer (1,63 g): 20, 40, 50-forma Ráérték (etilacetát/ciklohexán 4 :1) : 0,5, olaj. 1H-NMR: 5,0-4,4 (m, 1H), 4,0-3,3 (m, 1H), 2,6- 0,7 (m, 13H), 2,15* 2,12 (2s,3H) ppm MS (m/e): 194 (M\ 8%), 165 (M -C2HS, 4%), 123 (M*-CH3 CO-C2 Hs, 100%) 43 (17%). 2. izomer (1,63 g): 20, 4a, 5a-forma Ráérték (etil acetát/ciklohexán 4 : 1) : 0,43, olvadáspont 144- 145°C, 1H-NMR: 5,8-5,4 (m, 1H), 4,3-3,9 (m, 1H), 3,0-2,5 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,2-1,1 (m, 6H), 1,08 * 0 97 (2t, 6H) ppm MS (m/e): 194 (M+, 8%), 165 (M-C2H5, 4%), 123 (M+-CH3CO-C2H5, 100%), 43 (14%) 4. példa 20,40, 50-dietil-prolin (A továbbalakítást szemlélteti) 1.63 g 20, 40, 50-l-acetil-2-dano-4,5-dietil-pirrolidint (3. példa, 1 izomer) 20 ml 5 n sósavban 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Szárazra párolás után Amberlite IRA 93 (OH -forma) ioncserélővel pH = 6-ra állítjuk, szűrjük, bepároljuk, etanol/aceton elegyben felvesszük és leszűrjük. Oszlopkromatográfiásan Kiesel-gélen metilénldorid/metanol/jégecet/víz (10 : 3 : 1 : 1) eleggyel tisztítjuk, így 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 230—235°C (bomlik). 1H-NMR (D20): S = 4,1 (t, J = 9Hz, 1H), 3,25 (dt, J, = 7Hz, Jj = 6Hz, IH), 2,9-1,0 (m, 7H), 1,0 (t, J = 7Hz, 6H) ppm (MS (m/e): 171 (M*, 2%), 142 (M+-C2HS, 100%), 126 (M -COOH, 74%), 115(12%), 96 (30%), 83 (10%), 69 (33%), 55 (19%). 5. példa 20,4a, 5a-dietil-prolin (A továbbalakítást szemlélteti 1.63 g 20, 4a, 5a-l-acetil-2-ciano-4,5-dietil-pirrolidint (3. példa, 2. izomer) 20 ml 5 n sósavban a fenti eljárással analóg módon reagáltatunk. így 0,72 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 158-162°C. 1H-NMR (D2 O): 6 = 4,15 (t, 8Hz, 1H), 3,68 (q, J * 6Hz, 1H), 2,5-1,1 (m. 7H), 1,0 (t, J = 7Hz, 6H) ppm MS (m/e): 171 (M , 1%), 142 (M*-C2HS, 100%), 126 (M+-COOH, 96%), 115 (19%), 95 (33%), 83 (11%), 69 (36%), 55(22%). 6. példa l-acetil-2-ciano-4,5-cisz-dimetil-pirrolidin Transz-2-buténből állítható elő a 3a.-c. példában ismertetett eljárással, 7. példa l-acetil-2-ciano-4,5-transz-dimeti]-pirrolidin Císz-2-buténbői állítható elő a 3a-c. példában ismertetett eljárással. SZABADALMI IGÉNYPONTOK Eljárás az (I) általános képletű dfszubsztltuált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
