190541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált prolin-származékok előállítására
1 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képlete diszubsztituált prolin származékok előállítására, a képletben Rl és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 3-6 szénatomos alkilén-láncot alkotnak, R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, Ismert, hogy a diszubsztituált prolinszármazékok az amínosav-szintézis különböző klasszikus módszereivel előállíthatók. Az ismert eljárásokról ad áttekintést A. B. Mauger és B. Witkop [Chem. Rév. 66, 47 (1966)]. Az ott ismertetett eljárások során a vegyületek általában komplex izomerelegyek formájában nyerhetők ki. Mivel bizonyos 4,5-diszubsztituált izomerek, melyek további szintézisek fontos kiindulási anyagai, csak rosszul vagy egyáltalán nem állíthatók elő az ismert eljárásokkal és az azt követő izomerszétváiasztással, szükség volt olyan új szintézis utakra, melyek a fenti izomerekhez vezetnek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű prolinszármazékok ilyen szintézis utak értékes köztitermékei. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében az R1 és R2 szubsztituensek együtt láncot képeznek és egymáshoz képest transz-helyzetben állnak. Ha az R* és R2 nincs közös lánccal összekötve, úgy ezek cisz- vagy transz-konfigurációban állhatnak egymáshoz és a cianocsoporthoz viszonyítva. Az (1) általános képletű vegyületek az (la)—(Id) képletekkel ábrázolt diasztereomer formákban fordulhatnak elő, ahol a következő relatív konfigurációk lehetségesek: (la): 2/3 ,4a,5a-forma (la) : 2/3, 4/3,5/3-forma (lb) : 2/3, 4a, 5/3-forma (lc) : 2/3, 4a, 5/3-forma (ld) : 2/3. 4/3, 5a-forma Az a azt jelenti, hogy a szubsztituens ebben az állásban az ötös gyűrű síkja alatt, a ß azt, hogy az ötös gyűrű síkja felett áll. Ha az R* és az R2 össze van kötve, a jelölés a biciklikus gyűrűrendszerekre érvényes konvenciók szerint változik. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű szerves htganyvegyületet, a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti, X jelentése halogén-, előnyösen klór- vagy brómatom, pszeudohalogéncsoport, vagy acetát-csoport, 2-klór-akrilnitrillel és nátriumborhidriddel vagy káliumborhidríddcl egy (III) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti. A reakciót alkoholos oldószer, előnyösen etanol jelenlétében, 1-15-szörös, előnyösen 3-8-szoros klórakrilnitril-feleslegben -20bC és 60°C közötti, előnyösen 0-30°C közötti hőmérsékleten végezzük. Ezután a (Hl) általános képletű vegyületet megfelelő bázissal, például nátriumhidriddel aprotikus dipoláros oldószer, így dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid jelenlétében vagy káliumkarbonáttaJ vagy káliumhidroxiddal aprotikus oldószer, így előnyösen acetonitril jelenlétében fázistranszferkatalizátor, előnyösen trietil-benzíl-ammoniumklorid hozzáadásával -20°C és 80 °C közötti, előnyösen 0 40°C közötti hőmérsékleten (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. 2 2 A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a (IV) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben R1 és R2 jelentése a fenti, R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkíl-, 7-9 szénatomos aralkil- 5-10 szénatomos alkilcikloalkil- vagy 6-12 szénatomos cikloalkilalkilcsoport, oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületeket ROH képletű vegyületekkel szolvolizáljuk. Az eljárás során előnyösen hidrolízist végzünk. Ennek során az (1) általános képletű vegyületeket erős sav, előnyösen ásványi sav, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid jelenlétében vizes oldatban 20~160°C közötti, előnyösen 70~120°C közötti hőmérsékleten a (IV) általános képletű aminosawá alakítjuk. Az eljárás egyes lépcsőiben ((III), (I) vagy (IV) általános képletű vegyületek) keletkező izomerelegyek az ismert szétválasztási módszerekkel, így például frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan az izomerekre szétválaszthatók. Az (1) általános képletű vegyületek előállításához használt kiindulási vegyületek a J. Prakt. Chem. 311, 737 (1969) és a J. Org. Chem. 41, 192 (1976) cikkekben vannak ismertetve, és előállíthatók egy híganysónak és egy nitrilnek egy (VI) általános képletű olefin, a képletben Rl és R2 jelentése a fenti, kettős kötésére történő addiciójával. A két komponens a kettős kötés ellentétes oldalaira addicíonálódik. Ebből következik, hogy az (Va) általános képletű transz-diszubsztituált vegyületet kapunk, mivel a találmány szerinti eljárás lépései a szénatomokon lévő mindenkori konfiguráció megtartásával játszódnak le. Analóg módon egy fVb) általános képletű transz-diszubsztituált olefinből kiindulva egy (Vb) áhaiános képletű cisz-diszubsztituált vegyületet, valamint egy (Via), illetve (VIb) általános képletű cikloolefinből kiindulva, a képletben m jelentése 1 és 4 közötti egész szám, egy (VHa), illetve (VHb) általános képletű biciklikus vegyületet kapunk, ahol a két gyűrű transz állásban kapcsolódik egymáshoz. Az (1) és (IV) általános képletű vegyületek fontos köztitermékex gyógyászati hatóanyagok, különösen „Angiotensin Converting Enzym+ (ACE) inhibitorok előállításához. Ilyen hatóanyagokat ismertet például az 50 800 EP közrebocsátási irat vagy a P 31 51 690.4 DE szabadalmi bejelentés. Ilyen ACE-inhibitorok például a (VIII) képletű szubsztituált acil-származékok, ahol m jelentése a fenti és Acyl jelentése például egy (IX) általános képletű csoport, álról R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben amino, 1-4 szénatomos acilamino- vagy benzoilaminocsoporttal szubsztituálva lehet, 2-6 szénatomos alkenil-, 5-9 szénatomos cikloalkil-, 5-9 szénatmos cikloalkeni!-, 5-7 szénatomos cikloalkil-( 104 szénatomos/ alkil-, aril- vagy részben hidrogénezett arílcsoport, amely 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, aril-(l-4 szénatomos) alkilcsoport, melynek alkilrésze a fenti módon szubsztituálva lehet, egy mono- vagy biciklikus 5-7, illetve 8-10 gyűrűtagszámú heterociklusos csoport,ahol 1 vagy 2 gyűrűatom kén- vagy oxigénatom és/vagy 1-4 gyűrűatom nitrogénatom lehet, vagy egy termé-190 541 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
