190530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxobiciklo-heptán-szubsztituált prosztaglandin-analógok előállítására
1 helyett dsz-3-hexén-2-mezilátot alkalmazunk, és Így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet olaj alakjában. Vékonyréteg kromatogram (kovasavgél, 4% metanolt tartalmazó metllén-diklorid): = Ő3. Elemanalízis aCjoH3!)4 képletre: számított: C= 71,39, 11 = 9,59%. talált: C = 71,10, H = 9,59%. l*CMMR (CDC13' 15,0 MHz) tau: 178,9, 33,4, 24.5, 25,6, 129,5, 130,1, 27,7, 46,3, 79,3, 29.4, 80.1,46,7, 70,7, 69,8, 26,6, 133,6,124,8, 20.6, 14,2. 19. példa [10,2a(Z),3a(Z),4ß]-7-[3-[(2-Hexenil-oxi)-metll]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-U]-5-hepténsav Az 1. és 2. példákban leírtak szerint járunk el, de n-hexil-melánszulfonát helyett 2-l-hex-2-enil-mezilátot alkalmazunk, így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet olaj alakjában. Vékonyréteg kromatogram (kovasavgél, 2% metanolt tartalmazó metiléndiklorid): Rf = 0,22 (vanilinnal). Elemanalízis a CJ0H32O4 képletre: számított: C = 71,39, H = 9,59%, talált: C = 70,97, 11 = 9,64%. J*CMMR (CDCI3, 15,0 MHz) tau: 178,8, 33,4, 24.5, 25,8, 129,5, 130,1, 26,7, 46,4, 79,5, 29.5, 80,1, 46,9, 69,3, 66,6, 133,5, 126,2, 29.5.22.6, 13,6. 20. példa [l(3,2a(Z),3a,4q=-7-!3-!(2-Propenil-oxi)-metil]-7-oxabicíklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav és -metilészter 310 mg (1,16 mm ól) [lj3,2a(5Z),3a,4/3]-7-[3- -(hidroxi-metil)-7-oxabicikío[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metilésztert 1,34 ml tetralüdrofuránban feloldunk, és az oldathoz keverés közben egymás után 1,34 ml allil-bromidot, 107 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 1,34 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelcgyct szobahőfokon, sötétben 23 órán át keverjük, majd 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és 2x30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A terméket 35 g kovasavgél-60-on llash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként hexán-éter (2:1) keverékét használva. 220 mg metilészter-terméket kapunk. Vékonyréteg kromatogram (kovasavgél, hexán-éter, 1 : 1) :Rf = 0,4 (jóddal). A fenti észtert feloldjuk 36 ml tetrahidrofuránban. az oldathoz adunk kis mennyiségű hidrokinont, 6 mi vizet és 7 ml 1 n vizes litium-hidroxid-oldatot és szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük, majd a reakciókeveréket 80 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük és szilárd nátrium-kloriddal telítjük. A vizes fázist 4x125 ml etil-acetáttal extrahálunk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 g kovasavgélcn kroinatografáljuk, 4% metanolt tartalmazó inetilén-diklorid eluenst használva. Így 190 mg cím szerinti sav-terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (kovasavgél hexán-éter, 1 : 1): Rj- = 0,15. Elemanalízis a C, 7H2«04 képletre: számított: C = 69,36, 11 = 8,96%, 8 2 talált: C » 69,72, H = 9,05%. 1SCMMR (CDCls, 15,0 MHz) tau: 178,9, 33,4, 24,5, 25,7, 129,5, 130,0, 26,6, 463, 793,29,4, 80,1,46,7,693.72,0,134,7,117,0. 21. példa [lß,2a(5Z),3a,3/3]-7-[3-[(Hexil-to)-metfl]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav-metílészter A. [l(3,2a(5Z),3ú,4j3]-7-[3-(Hidroxl-metil)-7-oxabiciklo| 2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav a) N-acetil-piridinium-klorid keveréket készítünk úgy, hogy 56 ml piridinhez, 9,6 ml (136 mmól) acetll-kloridot csepegtetünk. Ehhez a keverékhez 5 ml piridinben oldott 5,0 g (27 mmól) (exo)-3- -(2-metoxi-etenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]heptán-2-metanolt adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd nátrium-klorid-oldatba öntjük. A terméket 3x200 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat 2x400 ml 5%-os sósavval és . 200 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Sárga olajat kapunk, amit rövid (150 ml) kovasavgéloszlopon diklór-metánnal tisztítunk. A kitermelés 4,42 g ólai. b) A fefiti 4,42 g (19,6 mmól) olajat feloldjuk 50 ml vizet tartalmazó 500 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz 31,1 g (97,8 mmól) higany(Il)-acetátot adunk. A képződött sárga szuszpenziót 10 percig keverjük, majd az egész keveréket 200 g kálium-jodidot tartalmazó 2 liter vízbe öntjük. Az elegyet rázzuk, ekkor a sárga szín eltűnik, és a reakcióelegyet 3x500 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos extraktumokat kálium-jodid-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Így 3,7 g terméket kapunk, ami jéghűtőben állva kikristályosodik. c) Wittig-reagenst készítünk kalcium-hidrid felett szárított dimetil-szulfoxidban, úgy, hogy nátrium-nietil-szulfonil-metilid-oldatot (előállítva 300 mg nátrium-hidridből, 60 nil dimetil-szulfoxidban 75 C-on melegítve, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik) csepegtetünk 100 ml dimetil-szulfoxidban oldott 5,32 g (12 mmól)4-karboxi-butil-trifenil-foszfonium-bromidhoz. Amikor a képződött narancs szín először megmarad több mint 10 másodpercig, ekvivalens mennyiségű bázist adva az elegyhez Ilidet képezünk. Ehhez a sötét narancsszínű oldathoz adjuk a b) rész szerinti termék 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. A reakciót 24 mmól ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és a keveréket 300 ml nátrium-klorid-oldatba öntjük, majd 3x200 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat bepárolva olajat kapunk, amit telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverünk, amíg a keverékben kristályos trifenil-foszfln-oxid képződik. A keveréket benzollal mossuk és 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, éténél extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Így 2,43 g nyersterméket kapunk, ezt 24 órán át keverjük 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, és a terméket savanyítással és éténél extrahálva újra izoláljuk. A terméket 500 g kovasavgélen, etilacetát-hexán (50 : 50) keverékével eluálva tisztítjuk. 600 g savat kapunk, ami állás közben kikristályosodik. Ezt a savat etilacetát-ciklohexán keverékében kétszer átkristályosítva 320 mg [l(3,2a(5O)3a,4(3]-7-(3-0iidroxl-metil — 190 530 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
