190526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás háziállatok növekedésének serkentésére,tápanyaghasznosításuk javítására és elhízásuk megakadályozására valamint eljárás állati eleségek premix előállítására
1 190 526 2 vegyilletek a kívánt szikár állapotban tartják. Az I általános képletű vegyiiletek Ismertek, vagy könnyen előillíthatók - jól ismert szintetikus eljárásokkal. Előnyös vegy illet az l-(3-hldroxi-fenfl)-2-[ 1 -metil-3-(4-hidroxi-fenil)propil-amino]etanol. Ez a //3-fenetanol-amln szerepel a 673 944 számú Dél Afrikai szabadalmi leírásban. További előnyös vegyűlet az l-(4-hidroxi-fenil)-2-[l-metil-3-(4-hidroxi-fenil)-propil-amlnojetanol, melynek méh elernyesztő hatásáról számolnak be Van Wjk és munkatársai (Recueil, 92, 1281 (1973).). Az 1 általános képletű vegyiileteket egy sztirol-oxid származék és egy 3-fenil-propll-amln származék reakciójával állíthatjuk elő, például sztirol-oxidot reagáltatunk kb. ekvimoláiis mennyiségű aminnal, például l-metil-3-(4-nltro-fenil)propíl-amiimal nem reaktív oldószerben, például etanolban, metanolban, n-propanolband dioxánban stb. A reakciót általában 50 °C és 120 C közötti hőmérsékleti tartományban hajtjuk végre, és ezen a hőmérsékleten 6-10 óra alatt a reakció gyakorlatilag teljes. A ß-fenetil-amin reakciótermék könnyen kinyerhető az oldószer egyszerű eltávolításával, például csökkentett nyomáson történő bepárlással, és — ha szükséges — a további tisztítást a szokásos eljárásokkal — kristályosítás, kromatografálás, sav-bázis extrakció - végezhetjük el. A /3-fenetanol-amínok másik előállítási módja, amikor egy mandulasav származékot reagáltatunk egy 3-fenil-propil-amin származékkal, egy amidot nyerve, melyből redukcióval eljutunk az I általános képletű vegyülethez. így például egy fenil-propil-amint reagáltatunk acilező szerrel, például védett hidroxilcsoportú mandulasav-halogeniddel vagy a peptidkötések kialakításánál általánosan használt reagensek, mint amilyen az N,N -diciklohexil-karbodiimid, a karbonil-diimidazol, az N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin (EEDK) jelenlétében, előnyösen egyszerűen mandulasawal. A közvetlen egyesülési reakciót általában szerves oldószerben, például benzolban vagy N,N dimetil-formamidban hajtuk végre, és -30°C és 100°C közötti hőmérséklettartományban a reakció 2-48 óra elteltével rendszerint teljes. A reakciótermékként kapott amid könnyen kinyerhető a reakciókeverék egyszerű leszűrésével és az oldószer eltávolításával. Az amidot például diboránnal vagy hasonló, általánosan használt re dukáló szenei redukáljuk az I általános képletű ß-fenetanol-aminná. Egy hasonló, de mégis eltérő szintézisnél egy fenetanol-amint reagáltatunk egy fenil-etfl-ketonnal, Schiff-bázist képezve, majd ezt redukálva jutunk a találmány eljárásában alkalmazandó vegyülethez. Femtanol-aminként például 2-hidroxi-2-(4-hidroxi-íeniljetil-amint reagáltathatunk egy ketonnal, például metil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil-ketonna] a megfelelő iminhez jutva, amit, például 5% palládiumot hordozó szén jelenlétében redukálva. l-(4-hidroxi-fenil)-2-[lmetil-3-(4-hidroxi-fenil)-propil-amino]etanollá alakítunk. Meg kell jegyeznünk, hogy a találmány alkalmazott vegyiiletek két aszimmetriacentrummal rendelkeznek. Minthogy az egyes optikai izomerek alkalmazása a /ÍTenetanol-aminoknak optikailag aktív kiindulási anyagokból történő előállítását vagy költséges elválasztási eljárásokat igényelne, állatgyógyászati célra a találmányban előnyösen az optikai izomerek keverékét használjuk. így például az l-(4- -hidroxi-fenil)-2{4-metil-3-{4-hidroxi-fenil)propil-aminojetanolt előnyösen a dl-l-metil-3-(4-hidroxi-fenil)-propil-amin és a dl-4-hidroxi-sztirol-oxid racém keverékeiből állítjuk elő, a termék négy lehetséges optikai izomerének keverékéhez jutva. Az optikai izomerek keverékét használjuk a találmány eljárásához, anélkül, hogy az izomereket elválasztanánk egymástól. Minthogy az eljárásban alkalmazandó ß-fenetanol-aminok bázisok, könnyen képeznek savaddiciós sókat szervetlen vagy szerves savakkal. Ezek a sók felhasználhatók a találmány szerinti eljárásban, és gyakran előnyösebbek is a szabad bázisoknál, minthogy jobban oldódnak vízben és alkalmasabbak a takarmányhoz adandó adalékanyagok elkészítésére. A savaddiciós sók elkészítésére általánosan használt savak lehetnek ásványi savak, például sósav, kénsav, foszforsav, perklórsav stb., valamint szerves svak, például ecetsav, citromsav, borostyánkősav, p-toluol-szulfonsav, metánszulfonsav, tejsav és hasonlók. Előnyösen hidrokloridot és hldrobromidokat használunk. Az I általános képletű vegyiiletek előállítása az alábbiak szerint történhet: Az 1 -fenil-2-[ 1 -metil-3-(4-nitro-fenil)propflamino]-etanol-hidroklorid előállításához 5,0 (25,9 mmól) 2-amino-l-fenil-etanol és 3,55 g (25,9 mmól) metil-(4-nitro-fenil)etil-keton 60 ml, 10 mg p-toluolszulfonsavat tartalmazó toluolban készült oldatát hat órán keresztül refluxáljuk egy Dean-Stark feltéttel ellátott edényben. A reakció közben keletkező vizet a feltéten keresztül eltávolítjuk, a reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletűre hűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva, szárazra pároljuk. A száraz maradékot 50 ml tetrahidrofurár.ban oldjuk, és az oldatot refluxáljuk. 13,5 ml 2 n borán-metÜ-szulfld komplex tetrahidrofurános oldatot adunk cseppenként a reakclóelegyhez, és további 90 percig refluxáljuk. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után a reakcióelegyet hidrogén-kloriddal telített dietil-éterrel hígítjuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, etanolból és dietil-éterből kristályosítjuk, 3,29 g l-fenil-2-(l-metil-3- -(4-nitro-fenil)propil-amino jetanol-hidrokloridot kapva. Op.:203-2136C. Analízis, a Cj gH^ClNíOj képlet alapján: számított:C: 61,62, H: 6,61, N: 7,98, Cl: 10,11%, mért: C: 61,76, H: 6,62, N: 7,76, Cl: 10,13%. Az l-fenil-2-[l-metil-3-(4-metil-szulfonil-fenil) propil-aminojetanol-hidroklorid előállításához metil-2-(4- -metil-tio-fenil)-etil-ketont oxidálunk m-klór-perbenzoesawal, metil-2-(4-metil-szulfonil-fenil)-eti]-ketont nyerve. 6,73 g 2-amino 1-fenil-etanol és 11,10 g metil-2-(4-metil-szulfonil-fenil)etil-keton 500 ml, 200 mg p-toluolszulfonsavat tartalmazó toluolban készült oldatát refluxáljuk 24 órán át. A reakcióelegyet lehűtve, az oldószert elpároljuk és így az l -fenil-2-[l-metil-3-(4-metil-szulfonil-feni)propil-lrnino]etanol Schiff-fázishoz jutunk. A Schiff-bázist 500 ml etanolban 3,7 g nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk 16 órán keresztül, 0°C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez 50 ml acetont &r 20 ml 3 n sósavat adunk. Az oldószert elpárolvi, olajos terméket kapunk. Szobahőmérsékleten állva, az olaj kristályosodik. A reakcióterméket 200 ml forró etanolból átkristályosítva, 8,96 g (48%-os kitermelés) l-fenil-2-[l-metil-3-(4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 56 80 3
