190513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrogénezett ergot-alkaloidokat és heparint tartalmazó trombózis ellenes új készítmény előállítására
1 190 513 2 50 Uteres keverő készülék be 18,4 kg propUén-gllkolt és 1,84 kg vízmentes glicerint helyzünk, és szén-dloxld étvezetése közben 10 percig keverjük. További keverés és szén dioxid étvezetése közben 6 körülbelül 30 perc alatt 0,0286 kg dihidroergotamin metán-szulfonátot és 0,426 kg Udocain-hldrokloridot oldunk az oldószerkeverékben. b) A kis molekulasúlyú heparlnt tartalmazó oldat előállítása 30 Uteres keverőkészülékbe 18,4 kg (injekciós 1y célra alkalmas) vizet helyezünk, és szén-dloxld étvezetése közben 10 percig keverjük. A keverést és a széndioxid átvezetését folytatva körülbelül 30 perc alatt 85,71 millió NE kis molekulasúlyú (6000 ± 1000 átlagos molekulasúlyú) heparlnt ., g nátriumsója alakjában (ez megfelel a kis molekulasúlyú heparin 1,7-2,5 kg nátriumsójának, az aktivitás szerint) és 0,114 kg kalcium-titriplexet (azaz etflén-dlamin-tetraecetsav monokalcium-dinátriumsót) oldunk vízben. c) Az a) és b) szerint előállított oldatok elegyítése 20 A b) szerint előállított oldatot szén-dloxld átvezetése közben az a) szerint előállított oldathoz adjuk. Ezután azt az edényt, amelyben a b) oldatot előállítottuk, 1 kg (injekciós célra alkalmas) vízzel átöblítjük, és ezt a mosófolyadékot szintén az a) szerint előállított oldathoz tesszük. Az egyesített 25 oldatot 10 percig szén dioxid-átvezetés közben keverjük (az egyesített oldat pH-értékének körülbelül 5,5-nek kell lennie), majd (injekciós célra alkalmas) víz hozzadásával 42,810 kg végsúlyig töltjük (ez megfelel 40 liter térfogatú folyadéknak). d) Szűrés 30 di) Előszűrés: az előszűrést 0,2 /um-Ultipor pun Pali membránszűrő segítségével végezzük. d2) Steril szűrés: a c) szerint előállított és előszűrésnek alávetett oldatot szén-dioxid segítségével, membránszűrővel (0,2 pm-Ultipor /un Pali) «g ellátott, sterilizált nyomószűrő berendezésen át, 1,7 bar nyomás alatt közvetlenül a töltőgépbe szűrjük. A sterilre szűrt oldatot aszeptikus körülmények között 1 ml térfogatú ampullákba töltjük (töltőtérfogat 0,8 ml). 40 3. példa 0,5 mg Dihidroergotamint és 2500, illetve 5000 NE kis molekulasúlyú heparint tartalmazó injekciós oldat előállítására . -A 2. példában leírt eljárás szerint, az ott megadott alkotórészek alkalmazásával járunk el, azzal a kivétellel, hogy az ott használt heparin-nátrlumot 12/3-szoros, illetve 31/3-szoros (6000 ± 1000 átlagos molekulasúlyú) heparin-nátriummal helyettesítjük. így a cím szerinti készítményhez jutunk. gQ 4. példa 0,5 mg EHhidroergotamln-metán-szulfonátot és kis molekulasúlyú (7000 ± 1000, illetve 8000 ± 1000 átlagos molekulasúlyú) heparint tartalmazó injekciós oldat előállítása. 55 A 2. és 3. példákban megadott eljárás alkalmazásával, azonban a 2. és 3. példákban alkalmazott (6000 ± 1000 átlagos molekulasúlyú) heparin-nátrlum helyett 1) 7000 ± 1000 átlagos molekulasúlyú heparin-nátrlumot alkalmazva a cím szerinti készítményhez jutunk. A komponensek viszonylagos mennyisége minden esetben ugyanaz marad, mint a 2. példában. Az alkalmazott heparin-nátrium viszonylagos mennyisége 1 mg dihidroergotamln-metán-szulfonátra vonatkoztatva körülbelül 3000, körülbelül 5000 és körülbelül 10 000 NE. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás trombózis elleni terápiás készítmény előállítására valamilyen érszűkítő hatású, hidrogénezett ergot-alkaloid vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóinak [Q komponens] és heparin vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas sóinak [II) komponens] a felhasználásával, azzal jellemezve, hogy I) komponensként dihidroergotamint és II) komponensként 10 000 vagy ennél kisebb molekulasúlyú, előnyösen 4000 és 10 000 közötti molekulasúlyú heparint használunk 1 mg : 1000 NE-10 000 NE súlyarányban, és az I) és II) komponenst bensőleg összekeverjük vagy e két komponenst gyógyászati szempontból ártalmatlan oldószerrel oldjuk, vagy 1 ) az I) komponenst és adott, esetben valamilyen érzéstelenítő hatású acetanilld-származékot valamilyen gyógyászati szempontból alkalmas, monovagy polialkoholt tartalmazó oldószerközegben oldunk, azután 2) a II) komponenst és az etilén-diamin-tetraecetsav magnézium- vagy kalciumsóját valamilyen vizet tartalmazó oldószerközegben oldjuk, majd 3) az 1) és 2) szerint készített oldatokat egyesítjük, és 4) adott esetben az így kapott oldathoz további vizet és/vagy mono- és/vagy polialkoholokat adunk. 2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1- 1 e m e z v e, hogy a dlhldroergotamint metán-szulfonátja, malelnátja vagy tartarátja alakjában használjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kis molakulasúlyú heparinként 5000 és 8000 közötti molekulasúlyú heparint használunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kis molakulasúlyú heparinként 7000 ± 1000 molekulasúlyú heparint használunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal j e 1- 1 e m e z v e, hogy kis molakulasúlyú heparinként 6000 ± 1000 molekulasúlyú heparint használunk. 6. Az 1. Igénypont szerinti eljárás azzal j e 1- 1 e m e z v e, hogy a kis molekulasúlyú heparint nátrium-, kálium- vagy kalciumsója alakjában használjuk. Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Fk.: Híméi Zoltán KÓDEX 5
