190509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-piperidino-propanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 509 2 adunk és keverjük. Három fázis keletkezik: a két alsó fázist elkülönítjük, a felsőt pedig néhány ml vízzel felvesszük, és a kapott vizes fázist egyesítjük, az előbbiekben különválasztott két fázissal. Csapadék keletkezik, az elegyet jégen lehűtjük, keverjük, majd fritt-üvegen szűrjük, és szárítószekrényben, vákuum alatt szárítjuk a csapadékot. A szürletből egy második csapadék válik ki, melynek vékonyréteg-kromatogramjából kitűnik, hogy az elsővel azonos a termék. Összesen 34,06 g kristályos hidrokloridot kapunk, amely 189 és 198°C között olvad és a következő műveletben tisztítás nélkül használhatjuk fel. 2. 2-(4-Benzil-piperidino)-l-(3-klór-fenil)-propanol és hidrokloridja (±) eritro-formában A fenti keton hidrokloridjának 34,06 grammjához 300 ml vízmentes alkoholt és 150 ml ecetsavat adunk Az elegyet jégen lehűtjük, majd hozzáadunk apránként 20,5 g (0,38 mól) kálium-bór-hidridet és a hőmérsékletét 20°C alatt tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, jégfürdőn lehűtjük, és 350 ml vizet, 220 ml 27%-os ammónium-hidroxidot és 400 ml etil-acetátot adunk hozzá. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, a szerves fázist vízzel mossuk. A kristályokat 100 mj. 27%-os ammónium-hidroxiddel felvesszük, és 150 ml kloroformot adunk hozzá. Amikor a kristályok oldódása teljessé válik a szerves fázist elkülönítjük és a szűrési művelet során keletkezett etil-acetátos fázishoz adjuk. A kát szerves fázis elegyét szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon 36,1 g fehér kristályos anyagot kapunk, melynek tömege etanolból való átkristályosítás után 23,9 grammra csökken. Olvadáspontja 124-126°C. A fenti terméket 200 ml kloroformban oldjuk és lassan hidrogén-kloriddal telített 150 ml etil-étert adunk hozzá 0°C hőmérsékleten. Ezt követően fél órán át keverjük az elegyet, majd a hidroklorid csapadékot frittüvegen kiszűrjük, kétszer 100-100 ml éterrel mossuk, és 50°C-on vákuumban szárítjuk. Végtermékként 25,66 g fehér kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 246-247°C. 32. példa 2-(4-Benzil-plperidino)-1 -(2-klór-fenfl)-propanol és hidrojdoridja 1.2-(4-Benzil-piperidino)-2 -klór-propionfenon A 31.1 példa szerint 70 ml acetonitrilben oldott 26,29 g 2-bróm-2 -klór-propiofenont és 37,23 g 4-benzil-plperidint reagáltatunk. A 4-benzil-piperidin hidrobromidjának elkülönítése után sósavat adunk hozzá, azonban a képződött keton hidrokloridja nem válik ki. A ketont ezért metilén-kloriddal extraháljuk, ezt követően a kapott szerves fázist 25%-os ammónium-hldroxiddal kezelve, bázissá alakítjuk. Mosás, S7Íritis és bepárlás után 32,3 g barna színű olajat kapunk, melyet tisztítás nélkül használunk fel a redukciós műveletben. 2. 2-(4-Ben7.il-piperidino)l-(2-k1ór-feni])-propanol és hidrokloridja (3) eritro-formában A 31.2. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 300 ml ctanol és 150 ml ecetsav elegyében oldott 32,3 g bázis alakú ketont és 53,95 g kálium-bór-hldridet reagáltatunk. Etanolból történő átkristályosítás után a hidroklorid olvadáspontja 227- 229°C. 33. példa 2-(4-Benzíl-piperidlno)-l -(4-klór-fenil)-etanol ős hidrokloridja 1. 2-{4-Benzil-piperidino)-4 -klór-acetofenon 23,35 g (0,1 mól) 2-bróm-4 -klór-acetofenon, 17.5 g (0,1 mól) 4-benzil-piperidin, és 13,8 g (0,1 mól) kálium-karbonát 250 ml vízmentes etanollal készített elegyét 3 órán át a visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az ásványi sót szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és az etanolos oldatot vákuumban bepároljuk. Bepárlás után barna színű olajos anyag marad vissza, melyet etil-éterrel eldörzsölünk. Szilárd termék keletkezik ezt szűréssel elkülönítjük, és éténél mossuk. A szürletet összegy űjtük, a szilárd terméket pedig híg nátrium-hidroxid-oldat és etfl-acetát elegyében eldörzsöljük. A szerves fázist elkülönítjük, mossuk, szárítjuk, majd az előbbiekben kapott éteres szürlettel egyesítjük. Az elegy vákuumban történő bepárlása után olaj marad vissza, mely állás közben kikristályosodik, s amelyet így használunk fel a következő műveletben. 2. 2-(4-Ben/.il-piperidino)-l -f4kJór-fenil)-etanol és hidrokloridja Az előbbiekben kapott olajat 250 ml etanol és 125 ml ecetsav elegyével felhígítjuk, majd 10-15°C közötti hőmérsékletre lehűtve lassan hozzáadunk 12.5 g kálium-bór-hidridet, és másfél órán át hidegen keverjük. A keverést 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, az elegyet 800 ml vízbe öntjük, és tömény ammónium-hídroxidot adunk hozzá. Az elegyet metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és oe< aroljuk. 25,3 g narancsszínű szilárd anyagot kapunk, melyet éténél elúörzsölünk, ily módon 14,4 g vörösessárga szinű szilárd terméket kapunk. Ebből a hldrokloridot úgy készítjük el, hogy a bázist 500 mi metanolban felmelegítjük és 435 ml 0,1 n izopropanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Hűtés, vákuumban történő bepárlás, valamint 250 ml izopropanolból való átkristályosítás után a keletkező rridroklorid olvadáspontja 190-191°C. 34. példa 2-(4-Benzil-piperidino)-1 -(2-metil-fenil)-propanol és hidrojdoridja 1. 2-(4-Benzíl-piperidino)-2 -metil-propiofenon , 70 ml vízmentes acetonitril, 25 g 2-bróm-2 -mctil-propiofenon, 30 g kálium-karbonát, és 19 g 4- -benzil-piperidin elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az ásványi sótszűréssel elkülönítjük, a szürletet 200 ml etil-éterrel hígítjuk és a 4-benzil-piperidin hidrobromidja válik ki. Ez utóbbit szűréssel elkülönítjük, a szürletből egy második hidrobromid adag ülepedik ki, melyet ugyanúgy elkülönítünk. A szürletet ezután 300 ml 3 n sósav-oldattal savas kémhatásúvá tesszük. A propiofenon köztitermék hidrokloridja a két fázisban egyaránt oldhatatlan olajos anyag. A savas vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Keverés után az elegyet ülepedni hagyjuk, dekantáljuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, mintegy 100 g szllicium-dioxiddal kezeljük a 4-benzil-piperidin nyomainak eltávolítása céljából, szűrjük és Ismét bepároljuk. Ily módon 10,3 g olajat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
