190505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ikerion tipusú kondenzált asz-triazin-származékok előállítására
1 190 505 2 hidrogének, éterek vagy észterek) végezhetjük el. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon hajthatjuk végre. A találmányunk tárgyát képező d) eljárás szerint valamely (IV) általános képletű vegyületet alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázissal hozunk reakcióba. A felhasznált bázistól függően R3 helyén különböző szubsztituenseket tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket kapunk. Amennyiben erős bázisokat (például: alkálifém-hidroxidot) alkalmazunk, R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületeket kapunk. Bázisként alkálifém-alkoholátok (például: nátrium-metilát, kdlium-etilát, kálium-tercier-butilát) felhasználása esetén R3 helyén alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyidet keletkezik. Amennyiben gyenge bázisokat (például: nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátriuin-bidrogén-karbonátot, vagy kálium-hidrogén-karbonátol) alkalmazunk, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyülethez jutunk. A találmányunk tárgyát képező e) eljárás szerint R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítunk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet redukálunk, majd a keletkező terméket izolálás után vagy anélkül valamely bázissal hozzuk reakcióba. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük el. Katalizátorként például palládiumot, platina-oxidot, vagy ruténiumoxidot használhatunk, előnyösen hordozóra felvitt formában. A katalitikus hidrogénezést előnyösen pufferolt közegben, különösen előnyösen nátrium-acetát és ecetsav elegyének jelenlétében végezhetjük el. Szobahőmérsékleten vagy melegítés közben illetve atmoszférikus nyomáson vagy túlnyomás alatt dolgozhatunk. A keletkező terméket izolálás után vagy anélkül valamely bázissal (például: alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrexidok, alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidrogén-karbonátok vagy alkálifém-alkoholátok) kezeljük. A találmányunk szerinti f) eljárás során R3 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (1) általános "képletü vegyületet alkilezésscl a megfelelő, R3 helyén alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk. Az alkilezést önmagában ismert módon végezhetjük el. Alkilezőszerként a megfelelő alkil-ltalogenidet vagy dialkil-szulfátot alkalmazhatjuk. Az alkilezést bázis jelenlétében végezhetjük el (például: alkálifém-hidroxidok vagy alkálifém-alkoholátok). Az alkilczőszert ekvimorális mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazhatjuk. Előnyösen 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek, melyeket a 3 434 597 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsájtási iratban írtak le. Ezek a vegyületek a (III) általános képletü vegyületek és víz vagy kis szénatomszámú alkálifém-alkoholát reakciójával állíthatók elő. A (III) és (IV) általános képletű kiindulási anyagok ismertek (3 128.386. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsájtási irat). Az (I) általános képletű új vegyületek kiemelkedő antidepress/.áns hatást és jelentős antiarrhythmiás aktivitást mutatnak, melyet görcsgátló, antitremorin és fájdalomcsillapító hatás egészít ki. 1. Acut toxieitás egéren Módszer: CFLP törzstenyészetből származó, mindkét nembeli, 18-22 g súlyú, fehér egerekkel végeztük vizsgálatainkat. A per os kezelés után 7 napig tartottuk megfigyelés alatt az állatokat. A dózisoknak megfelelő csoportok fele hím, fele nőstény állat volt. Az állatokat 39x12x12 cm méretű műanyag dobozban, faforgács almon szobahőmérsékletű helyiségben tartottuk. Standard egértápot, csapvizet ad libitum fogyaszthattak. A vizsgálatokat 0,5%-os CMC-vel készített szuszpenzióból végeztük. A toxieitási adatokat Litchíield-Wilcoxon módszenei határoztuk meg. 1. Táblázat Teszt-vegyület ld50 2 példa 550 10 példa"* 420 9 példa 2000 A mi trip tllin 225 D referens vegyület 600 2. Tetrabenazin ptózis antagonizmus egéren po. Módszer: 10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk per os, majd 30 perc múlva 50 mg/kg Tetrabenzínt adagoltunk ip. 30-60-90 -120 perc múlva számláltuk csoportonként a zárt szemrésű állatokat. Értékelés: az. mérés alapján ptózis átlagot számítottunk csoportonként és a kontroll átlagtól való eltérést (gátlást) százalékban fejezzük ki. Az adatok alapján EDS0 értékeket számítottunk. II. A. táblázat Teszt-vegyület EDj o mg/kg TI 2. példa 0,15 3667 10. példa 0,25 1680 9. példa 23,00 87 Amitriptylin 12,0 19 D referens vegyület 3,0 188 Tetrabenazin ptózis antagonizmus patkányon Módszer: 10-10 patkányból álló csoportokat kezeltünk per os. Ezen a tesz.ten a vizsgálandó anyag beadása előtt az állatoknak 10 mg/kg Tetrabenazint adagoltunk se. A vizsgálat értékelése megegyezik az előző teszttel: II. B. Táblázat Teszt vegyület ED50 mg/kg 2. példa 7 10. példa 0,6 Amitriptylin 11,50 D referencia vegyület 5,6 3. Reserpin ptózis antagonizmus egéren po. Módszer: 10—10 egérhói álló csoportokat kezeltünk 6 mg/kg reserpinnel se. o0 perc múlva adagoltuk a vizsgálati anyagot. 60 és 120 perc múlva számoltuk a zárt szemrésű állatokat. Az értékelést az előbbi ptózis tesztnél megadott módon végeztük. III. Táblázat Teszt-vegyület ED5 0 mg/kg TI 2. példa 28,0 19,6 10. példa 1,5 280,0 Amitriptylin 65,0 3,45 D referencia vegyület > 120 <5,0 4. Reserpin ptózis antagonizmus patkányon po. Módszer: 10—10 patkányból álló csoportokat kezeltünk 2,5 mg/kg reserpinnel se. 60 perc múlva adagoltuk a vizsgálandó anyagot, majd óránként számoltuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
