190504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált asz-triazin-származékok előállítására
1 190 504 2 számú alkanolban (pl. metanolban vagy etanolban) hajthatjuk végre. A reakció más szobahőmérséklet körüli hőfokon lejátszódik, azonban enyhe melegítés is alkalmazható. A találmányunk tárgyát képező c) eljárás szerint R3 helyén hidrogénatomot és R2 helyén hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy helyettesítetlen fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű ortoészterrel reagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű formimino-étert ammóniával hozzuk reakcióba. A (VI) általános képletű ortoésztert attól függően választjuk meg, hogy R2 helyén milyen csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületet kívánunk előállítani. Így R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely ortohangyasav-alkilésztert alkalmazunk. Előnyösen használhatunk (VI) általános képletű metilvagy etilésztereket. A (IV) és (VI) általános képletű vegyület reakcióját inert oldószerben (például egy karbonsavnitrilben, mint például acetonitrilben, vagy aromás szénhidrogénekben, például benzolban vagy oluolban) végezhetjük el. A reakcióközeg szerepét azonban a (VI) általános képletű vegyület feleslege is betöltheti. A reakciót melegítés közben, előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre. Az ily módon kapott (VII) általános képletű vegyületet előnyösen ammóniagázzal hozzuk reakcióba. Ezt a reakciót előnyösen szerves oldószeres közegben hajthatjuk végre. Célszerűen alkanolos (például etanolos) közegben dolgozhatunk. A reakció már szobahőmérséklet körüli hőfokon lejátszódik, általában 15 -35°C-on dolgozhatunk. Az ammóniát előnyösen ekvimoláris mennyiségben vagy néhány %»os feleslegben alkalmazhatjuk. A találmányunk tárgyát képező d) eljárás szerint R3 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítunk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkálifém-alkoholáttal hozunk reakcióba. Alkáli fém-alkoholátként pl. nátrium- vagy kálium-alkoholátot alkalmazhatunk. A reakciót az alkalmazott alkálifém-alkoholátot oldó bármely inert szerves oldószerben elvégezhetjük. Reakcióközegként előnyösen az alkálifém-alkoholátnak megfelelő alkanolt alkalmazhatjuk, így például nátrium-metilát felhasználása esetén metanolt. Az alkálifém-alkoholátot ekvimoláris mennyiségben vagy 10— 100%-os feleslegben alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen 10- 100°C-os hőmérsékleten hajthatjuk végre. Egy kapott (I) általános képletű vegyületben az aniont kívánt esetben önmagában ismert módon másik anionra cserélhetünk le. így például az. A" helyén klorid iont tartalmazó vegyületeket perklórsavas kezeléssel alakíthatjuk a megfelelő, A' helyén perklorátiont tartalmazó (1) általános képletű vegyületekké. Az A helyén bromid-iont tartalmazó (1) általános képletű vegyületekből tetrabutil-ammónium-bromiddal történő reagált at ássál állíthatjuk elő. Az A' helyén etán-szulfonát-iont tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az A' helyén más aniont (például bromid-iont) tartalmazó vegyületekből etán-szulfonsavas reagálással állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok közül az R2 helyén halogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek ismertek (3,128.386. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsájtási irat). Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R2 helyén halogénatomot tartalmazó kiindulási anyagok új vegyületek, amelyek a fenti közrebocsájtási iratban ismertetett eljárással analóg módon állíthatók elő. A (III) általános képletű kiindulási anyagok a 3,434.593. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsájtási iratban kerültek ismertetésre és a (I) általános képletű vegyületek bázissal történő kezelésével vagy a (II) általános képletű vegyületek alkálifém-alkoholáttal vagy vizes szervetlen bázissal való reagáltatásával állíthatók elő. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok a 3,128.386 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratból ismertek. Az (V) és (VI) általános képletű kiindulási anyagok a kereskedelmi forgalomban kaphatók. Az (I) általános képletű új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek anüairitmiás és antidepresszáns teszteken kiemelkedő hatást mutatnak, amelyet spazmolitikus, helyi érzéstelenítő, fájdalomcsillapító és ödémacsökkentő hatást egészít ki. IA j Akut toxicitds egéren Módszer: CFLP törzstenyészetből származó, mindkét nembeli, 18-22 g súlyú, fehér egerekkel végeztük vizsgálatainkat. A per os kezelés után 7 napig tartottuk megfigyelés alatt az állatokat. A dózisoknak megfelelő csoportok fele hím, fele nőstény állat volt. Az állatokat 39x12x12 cm méretű műanyag dobozban, faforgács almon, szobahőmérsékletű helyiségben tartottuk. Standard egértápot, csapvizet ad libitum fogyasztottak. A toxicitási adatokat Litchfield-Wilcoxon módszerrel határoztuk meg. A vizsgálandó anyagot vizes oldatból adagoltuk. 1A ) Táblázat Toxicitds egéren Teszt-vegyület 2. példa 4. példa 1. példa Amitriptilin D referens vegyület aBj Akut toxicitds patkányon A kísérletet az 1 A) tesztnél leírt módon végeztük el, azzal a változtatással, hogy az állatokat ötösével 30x39x12 cm nagyságú műanyagdobozba helyeztük és 14 napig tartottuk megfigyelés alatt. Az eredményeket az 1B.) táblázatban foglaljuk össze: LD5 o mg/kg 410 560 590 225 600 IB.) Táblázat Toxicitds patkányon Teszt-vegyület 2. példa 4. példa 1. példa LDjo mg/kg p. o. 1300 kb.1100 kb.1030 2) Tetrabenazin ptózis antagonizmus egéren Módszer: 10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk per os, majd 30 perc múlva 50 mg/kg Tetrabenazint adagoltunk ip., majd 30-60-90-120 perc múlva számláltuk csoportonként a zárt szemrés ű állatokat. 3
