190500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkoholok, fenolok és laktonok rezolválására
1 190 500 2 savas közegben végrehajtott - hidrolízissel vagy alkoholízissel felszabadítjuk az optikailag tiszta (II) és (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben minden egyes királis atom egy meghatározott térbeli konfigurációval rendelkezik, és az optikailag tiszta vegyületeket elkülönítjük. Amennyiben a fenti eljárásban egyetlen királis centrumot tartalmazó (III) általános képletű alkohol- vagy fenolszármazék racemátjából indulunk ki, és a racemátot optikailag tiszta (II) általános képletű laktonnal reagáltatjuk, termékként két (IA) típusú étert kapunk, amelyekben minden egyes királis atom egy meghatározott térbeli konfigurációval rendelkezik. Ezeket az étereket - amelyeket a továbbiakban (ID) és (IE) általános képletű vegyületeknek nevezünk - fizikai módszerekkel, elsősorban kristályosítással vagy kromatográfiás úton választhatjuk el egymástól, majd a kapott vegyületekből savas szolvolizálással visszanyerjük az optikailag tiszta (II) általános képletű kiindulási laktont, és ugyanakkor megkapjuk a (III) általános képletű alkohol- vagy fenolszármazék két optikailag aktív izomerjét. Amennyiben a fenti eljárásban racém (II) általános képletű laktonból indulunk ki, és ezt a vegyületet optikailag tiszta (III) általános képletű alkoholvagy fenolszármazékkal reagáltatjuk, termékként szintén két (IA) típusú étert kapunk, amelyekben minden egyes királis atom meghatározott térbeli konfigurációjú. Ezeket az étereket - amelyeket a továbbiakban (IF) és (IG) általános képletű vegyületeknek nevezünk - fizikai módszerekkel, elsősorban kristályosítással vagy kromatográfiás úton választhatjuk el egymástól, majd a kapott vegyületből savas szolvolizálással visszanyerjük az optikailag tiszta (III) általános képletű kiindulási alkoholvagy fenolszármazékot, és ugyanakkor megkapjuk a (II) általános képletű lakton két optikailag aktív izomerjét. Az eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint cisz-2,2-dimetil-3S-(dihidroxi-metiI)-ciklopropán-lR-karbonsav-laktont sav jelenlétében 1(RS)hidroxi-2-metil-3-(2-propen-l-il)-cik)opent-2-en-4- onnal reagáltatunk, az ( 1 R,5S)-6,6-dimetil-4(R)-( 1 / R/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-l-il/-ciklopent-2- enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1,0]hexan-2-ont izopropanolos kristályosítással elválasztjuk az (lR,5S)-6,6- dimetil-4(R)-(l/S/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-l-il/ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1,0]hexan-2- ontól, és az utóbbi l(S)-izomerből savas szolvolizálással felszabadítjuk az l(S)-hidroxi-2-metil-3-(2- propen-I-il)-ciklopent-2-en-4-ont. Az l(R)-izomer szolvolizálásával a megfelelő l(R)-hidroxi-2-metil-3-(2-propen-l-il)-ciklopent-2-en-4-ont kapjuk. Ebben az esetben előnyösen vizes közegben, sósavjelenlétében, vagy metanolos közegben, p-toluolszulfonsav jelenlétében szolvolizálunk. Egy további előnyös eljárásváltozat értelmében d l-cisz-2,2-dimetil-3-(dihidroxi-metil)-ciklopropán-l-karbonsav-laktont sav jelenlétében 1 (S)hidroxi-2-metil-3-(2-propen-l-il)-ciklopent-2-en-4- onnal reagáltatunk, majd az (lR,5S)-6,6-dimetil- 4(S)-(l/S/-2-metil-4-oxo-3-/2-propen-l-il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1,0]-hexan-2-ont izopropiiéteres kristályosítással elválasztjuk az ( 1 R,5S)-6,6-dimetii-4(R)-(l /S/-2-metiI-4-oxo-3-/2- propen-1 -il/-ciklopent-2-enil-oxi)-3-oxa-biciklo-[3.1.0]hexan-2-ontól. Az utóbbi (4S)-izomerből savas közegben végrehajtott szolvolizálással szabadítjuk fel a cisz-2,2-dimetil-3S-(dihidroxi-metil)ciklopropán-lR-karbonsav-laktont. Ebben az esetben savként előnyösen sósavat használunk fel. Előnyösnek bizonyult az az eljárásváltozat is, amely szerint cisz-2,2-dimetil-3(S)-dihidroxi-metilciklopropán-lR-karbonsav-laktont sav jelenlétében 2(R,S)-hidroxi-3,3-dimetil-butirolaktonnal reagáltatunk, majd az (1 R,5S)-6,6-dimeiil-4(R)(3,3'-dimetil-butirolakton-2'(S)-oxi)-3-oxa-biciklo[3 1.0]hexan-2-ont kromatográfiás úton elválasztjuk az (lR,5S)-6,6-dimetil-4(R)-(3',3'-dimetil-butirolakton-2'(R)-oxi)-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2- ortól, és egyik vagy mindkét izomert savas közegben szolvolizáljuk. Termékként 2(S)-hidroxi-3,3- dimetil-butirolaktont, illetve 2(R)-hidroxi-3,3- di netil-butirolaktont kapunk. Az éter 2'R-izomerjébőI a 2(R)-hidroxi-3,3- dimetil-butirolaktont, míg a 2/S-izomerbő! a 2(S)hidroxi-3,3-dimetil-butirolaktont állíthatjuk elő. Ebben az esetben a szolvclizálást például p-tolualszulfonsav jelenlétében, vizes közegben vagy metanolban hajthatjuk végre. Egy további eljárásváltozat értelmében (.'R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-hidroxi-tetrahidro-4,7- metano-izobenzofuran-l-ont sav jelenlétében (RS)mentollal reagáltatunk, majd a (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-(/rR//2,S/-/5'R/-2'-izopropil-5'-metilcikIohexanoil)-tetrahidro-4,7-metano-izobenzofuran-l-ont kromatográfiás úton elválasztjuk a (3R)(3aR)(4S)(7R)(7aS)-3-(/rS//2'R//5'S/-2'-izopropil-5'-metil-cik!ohexanoil)-tetrahidro-4,7-metanc>-izobenzofuran-l-óntól. Ezután egyik vagy mindkét izomert savas közegben szolvolizáljuk. Termékként (R)- vagy (S)-mentolt kapunk. Eljárhatunk úgy is, hogy cisz-2,2-dimetil-3S(dihidroxi-metil)-ciklopropán-lR-karbonsavlaktont sav jelenlétében (RS)-mentollal reagáltatunk, majd az (lR,5S)-6,6-dimetil-(4R)-(/TR//2'S// /5 R/-2'-izopropil-5'-metil-ciklohexanoiI)-3-oxabieiklo[3.1.0]hexan-2-ont kromatográfiás úton elválasztjuk az (lR,5S)-6,6-dimetil-(4R)-(/rS//2'R// /5'S/-2'-izopropiI-5'-metil-ciklohexanoil)-3-oxabieiklo[3.1.0]hexan-2-ontól. Ezután az egyik vagy mindkét izomert savas közegben szolvolizáljuk. Termékként (R)- vagy (S)-mentolt kapunk. A szolvolizálást mindkét esetben vizes közegben például p-toluolszulfonsav jelenlétében hajthatjuk végre. Miként az előzőekben már részletesen ismertettük, a találmány értelmében a legalább egy királis centrumot tartalmazó, racém (R,S) (III) általános képletű alkohol- vagy fenolszármazékokat optikailag tiszta (II) általános képletű laktonokkal reagáltatjuk sav jelenlétében. Az „optikailag tiszta” megjelölésen azt értjük, hogy az adott vegyület minden egyes királis centruma egyetlen meghatározott (R vagy S) térbeli konfigurációval rendelkezik. A reakció során (IA) típusú diasztereoizomerek ekvimoláns arányú elegyét kapjuk. Az egyedi diasztereoizomereket fizikai módszerekkel, például oldósze-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
