190453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-alkil-amino-3/-4(4'-alkoxi-benzoil-amino)-fenoxi/-2-propanol-származékok és azok sóinak előállítására
1 190 453 2 1. példa l-( Izopropil-amino ) -3-[4- ( 4'-metoxi-benzoilamino ) -fenoxiJ-2-propanol 0,02 mól 4-(4/-metoxi-benzoil-amino)-fenolt beviszünk 120 ml 0,02 n vizes kálium-hidroxid-oldatba, utána 0,045 mól epiklórhidrint adunk az oldathoz 10 ml metanolban oldva és az elegyet két napig keverjük szobahőmérsékleten. Az 1 -[4-(4'-metoxi-benzoil-amino)-fenoxi]-2,3- epoxi-propánt szűréssel elkülönítjük, 50-50 ml vízzel kétszer mossuk, a keletkező nyers epoxidot 300 ml metanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 0,5 ml vizet és 0,6 mól izopropilamint adunk. Az elegyet két napig keverjük szobahőmérsékleten, utána az l-(izopropil-amino)-3-[4-(4'-metoxi-benzoil-amino)-fenoxi]-2-propanolt szűréssel elkülönítjük, vákuumban szárítjuk és kevés vízhez adjuk ismét. A terméket egyszer kikristályosítjuk, a kristályos termék olvadáspontja 174-176 °C. Kitermelés: 60%. Ezt a terméket éterben oldjuk és vízmentes gázalakú hidrogén-kloríddal kezeljük, így hidrokloridot kapunk (etilalkohol). Op. 208-210 °C. 2. példa l-( terc-butii-amino)-3-[4-(4'-metoxi-benzoilamino ) -fenoxi]-2-propanol 0,028 mól, 300 ml metanolban szuszpendált, nyers, 1. példa szerint előállított, l-[4-(4'-metoxibenzoil-amino)-fenoxi]-2,3-epoxi-propánhoz hozzáadunk 0,5 ml vizet és 0,6 mól terc-butil-amint. Az elegyet 48 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána a képződött reakcióterméket szűréssel elkülönítjük, vákuumban szárítjuk, majd 20 ml acetonban oldjuk és gázalakú hidrogénklorid hatásának tesszük ki. Az így kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízben oldjuk, utána meglúgosítjuk és a képződött csapadékot kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. A kapott anyagot acetonban oldjuk és gázalakú HCl-lel kezeljük, így hidrokloridot kapunk (dioxán/izopropanol). Op. 210-212 °C. Kitermelés: 52%. 3. példa l-[4-( 4'-Butil-oxi-benzoil-amino) -fenoxiJ-3- ( izopropil-amino ) -2-propanol 0,08 mól 4-(4'-butil-oxi-benzoil-amino)-fenolt 6 óra hosszat melegítünk 0,64 mól epiklórhidrin és 0,1 ml piperidin elegyében. Ezután az epiklórhidrin feleslegét ledesztilláljuk, a maradékot éterben felvesszük és szűrjük. Az így kapott l-[4-(4'-butil-oxi-benzoil-amino)fenoxi]-3-klór-2-propanol nyers terméket 600 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,8 mól izopropil-amint és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 48 óra hosszat, majd szűrjük. A szűrletet szárítjuk, 15 ml acetonban felvesszük, szűrjük és etanolból kikristályosítjuk. Op. 152-154 °C. Kitermelés: 48%. 4. példa I-[4-( 4'-Allil-oxi-benzoil-amino ) -fenoxiJ-3- ( izopropil-amino J -2-propanol 0,08 mól 4-(p-allil-oxi-benzoil-amino)-fenolt 6 óra hosszat melegítünk 0,64 mól epiklórhidrin és 0,1 ml piperidin elegyében. Ezután az epiklórhidrin feleslegét ledesztilláljuk, a maradékot éterben felvesszük és szűrjük. Az így kapott l-[4-(4'-allil-oxi-benzoil-amino)fenoxi]-3-klór-2-propanol nyers terméket 1 liter metanolban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,8 mól izopropil-amint. Az elegyet 72 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, a terméket szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, vízzel mossuk, szűrjük és ismét szárítjuk. A kapott anyagot acetor ban felvesszük és vízmentes gázalakú hidrogénklorid hatásának tesszük ki, majd a hidrokloridot izopropanolból kikristályosítjuk. Op. 200-202 °C. Kitermelés: 40%. 5. példa l-[4-( 4'-Etoxi-benzoil-amino) -fenoxi]-3-( izopropil-amino ) -2-propanol 0,02 mól 4-(4'-etoxi-benzoil-amino)-fenolt beviszünk 120 ml 0,02 n vizes kálium-hidroxid-pldatba és az oldathoz hozzáadjuk 0,045 mól epiklórhidrin 10 ml metanollal készített oldatát, majd az elegyet 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A terméket ezután szűréssel elkülönítjük, 50-50 ml vízzel kétszer mossuk és a nyers l-[4-(4'-etoxibenzoil-amino)-fenoxi]-2,3-epoxi-propánt 200 ml metanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,2 ml vizet és 0,5 mól izopropilamint. Az elegyet két napig szobahőmérsékleten keverjük, a terméket szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Ezután a terméket acetonban oldjuk és vízmentes gázalakú hidrogén-kloriddal kezeljük, a hidrokloridot ezt követően izopropanolból kikristályosítjuk. Op. 215-217 °C. Kitermelés: 45%. A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példán mutatjuk be. 6. példa 100 000 darab, 5 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulázott készítmény anyagszükséglete: l-(izopropil-amino)-3-[4-(4'-metoxi-benzoilamino)-fenoxi]-2-propanol 500 g laktóz 17 200 g gabonakeményítő 4 900 g magnézium-sztearát 150 g desztillált víz A hatóanyagot, laktózt és keményítőt 0,35 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk, Z-karú keverővei ellátott keverő berendezésben 5-8% mennyiségű desztillált vizzel összekeverjük, a nedves masszát 0,65 mm lyukbőségű, oszcilláló karú granulátorban granuláljuk, 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk, hozzáadjuk a magnézium -sztearátot és kemény kapszulákba töltjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
