190448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 114-pirido [2,4] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására
1 190 448 2 1. Kapszulák 5, 10, 25, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák készíthetők. Nagyobb hatóanyagtartalom esetén a laktóz mennyiségét csökkenthetjük. Tipikus összetétel mg, kapszulázáshoz kapszulánként Hatóanyag, só alakjában 5 Laktóz 259 Keményítő 126 Magnézium-sztearát 4 összesen : 394 A további kapszulás receptek előnyösen nagyobb hatóanyagdózist tartalmaznak: összetétel 100 mg/ kapszula 250 mg/ 500 mg/ kapszula kapszula Hatóanyag, só alakjában 100 250 500 Laktóz 209 163 95 Keményítő 87 81 47 Magnézium-sztearát 4 6 8 összesen ; 400 500 650 A választott hatóanyagot mindegyik esetben egyenletesen elkeverjük a laktózzal, keményítővel és magnézium-sztearáttal, majd a keveréket kapszulázzuk. 2. Tabletták Az alábbiakban megadjuk az 5,0 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták tipikus összetételét. A receptek - a dikalcium-foszfát tartalom megfelelő beállításával - felhasználhatók más hatóanyagkoncentrációjú készítmények előállításához is. 1. Hatóanyag 2. Gabonakeményítő 3. Gabonakeményítő (paszta) 4. Laktóz 5. Dikalcium-foszfát 6. Kalcium-sztearát mgjtabletta 5.0 15.0 12.0 35,0 132,0 2.0 összesen : 201,0 Az 1., 2., 4. és 5. számú komponenst egyenletesen elkeverjük. A 3. számú komponensből vízzel 10%os pasztát készítünk. A keveréket a keményítőpasztával elkeverjük és 2,38 mm lyukbőségű szitán átengedjük. A nedves granulátumot megszárítjuk és 1,41 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. A száraz granulátumot elkeverjük a kalcium-sztearáttal, majd tablettázzuk. 3. Injektálható készítmény - 2%-os steril oldat 1 cm3-ben Hatóanyag, mg 20 Tartósítószer, például klór-butanol, súly/tf% 0,5 Víz az injektáláshoz szükséges mennyiségben. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Elkészítjük az oldatot, szűréssel tisztítjuk, ampullákba töltjük, lezárjuk és autoklávozzuk. A szakmában jártasak számára különböző módosítások képzelhetők és végezhetők el a találmány szerinti vegyületeket, a készítmények összetételét és a módszereket illetően, ezek azonban nem érintik a találmány oltalmi körét. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (X) általános képletű llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, a képletben Ar jelentése fenilcsoport, alk1 jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport, Q jelentése —NR'R2 általános képletű csoport, ahol R1 és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) egy (IV) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletekben halo jelentése fluor-, klór-, jód- vagy brómatom, R jelentése hidrogénatom, B jelentése karbonilcsoport, Ar jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, b; a kapott (I) általános képletű vegyületet egy Q-alk'-halo általános képletű vegyülettel, a képletekben R jelentése hidrogénatom, Q és alk1 jelentése a tárgyi körben megadott, Ar, halo és B jelentése a fenti, - előnyösen melegítés közben, katalizátor jelenlétében - reagáltatunk, c) a kapott (Ib) általános képletű vegyületet, a képletben Ar, B, alk1 és Q jelentése a fenti, katalizátor jelenlétében - előnyösen bázikus reakciókörülmények között, cinkpor jelenlétében - redukáljuk, majd d) a kapott (II) általános képletű vegyületet, a képletben Ar, B, alk1 és Q jelentése a fenti, - előnyösen savas közegben, célszerűen katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat tartalmazó ecetsavban - ciklizálj uk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatiig elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás N,N-dimetil-6- fenil-1 lH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-l 1- propán-amin fumarátsó előállítására, azzal jellemezve, hogy a) 2-klór-3-nitro-piridint 2-amino-benzofenonnal reagál ta tunk; b) a kapott {2-[(3-nitro-2-piridinil)-amino]fenil} -fenil-metanont 3-dimetil-amino-propilkloríddal reagáltatjuk ; c) a kapott {2-([3-(dimetil-amino)-propil]-(3- nitro- 2-piridinil)-amino)-fenil}-fenil-metanont bàzisos közegben redukáljuk; d) a kapott {2-([3-(dimetil-amino)-propil]-(3- amino-2-piridinil)-amino)fenil}-fenil-metanont savas közegben ciklizáljuk, majd e) 'umársawal fumarát-sóvá alakítjuk. 7
