190435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-hidroximetil-cef-3-ém-karbonsavak előállítására
1 190 435' 2 tés közben híg sósavval a pH-t 2-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist még 3 x 100 ml etil-acetáttal gyorsan ismételten kivonatoljuk. Az egyesített organikus fázisokat deszt.vízzel mossuk, izzított MgS04-on szárítjuk és csökkentett nyomáson kb. 5 ml-re pároljuk. A kristályosodott terméket szűrjük, kevés etil-acetáttal és éterrel mossuk. 3,6 g végterméket kaptunk. Kitermelés: 50,8%. Op.: 215-217 °C (bomlik). Rf=0,35 (aceton : ecetsav = 95 : 5), 0,57 (etilacetát : ecetsav : víz=3 : 1 : 1), 0,21 (kloroform : metanol : ecetsav = 9 : 2 : 1). Analízis: CI4H1405N2S2 (354,40)-re számított S%= 18,09 talált S% = 17,84 N % = 7 90 n%=7 77 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 3,48, 3,66 (AB, 2H, SCH2), 3,8 (s, 2H, C7/2), 4,20, 4,34 (AB, 2H, C//2OH), 5,08 (d, 1H, H-6), 5,66 (dd, 1H, H-7), 6,88 (m, 2H, tienil), 7,34 (m, 1H, tienil), 9,14(d, 1H, N H). 2. példa 7-$-fenilacetamido-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav A reakciót az 1. példánál leírt módon végeztük, azzal a különbséggel, hogy a tienil-acetil-klorid helyett fenilecetsav-klóridot az etilacetát helyett pedig butil-acetátot alkalmaztunk. Op: 199 °C (bomlik). Kitermelés: 72%. Rf=0,30 (aceton : ecetsav = 95 : 5), 0,60 (etilacetát : ecetsav : viz = 3 : 1 : 1), 0,22 (kloroform : metanol : ecetsav =9 : 2 : 1). Analízis CieH1<s05N2S (348,37). Számított S% = 9,20 talált S% = 9,07 N% = R ÍM N% = 7Qt 'H-NMR (200 MHz, DMSO-de): 3,5, 3,6 (AB, 2H, SCH2), 3,55 (s, 2H, CH2), 4,2, 4,3 (AB, 2H, C//2OH), 5.04 (d, 1H, H-6), 5,65 (dd, 1H, H-7), 7,3 (s, 5H, aromás), 9.1 (d, 1H, NH). 3. példa 7-$-[2-(fur-2-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3- hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav A reakciót az 1. példánál leírt módon végeztük, azzal a különbséggel, hogy a tienil-acetil-klorid helyett szin-módosulatú 2-(fur-2-iI)-2-metoxiiminoecetsavkloridot alkalmaztunk. Rf=0,35 (aceton : ecetsav = 95 : 5), 0,58 (etilacetát : ecetsav : víz = 3 : 1 : 1); 0,24 (kloroform : metanol : ecetsav =9 : 2 : 1). Analízis C15H1507N3S (381,35)-re. Számított S%= 8,40 talált S%= 8,28 N% = 11,01 N% = 10,94 'H-NMR (200 MHz, MDSO-d6): 3,3, 3,45 (AB, 2H, SCH2), 3,68 (s, 3H, OCH3), 3,95, 4,1 (AB, 2H, C//2OH), 4,92 (d, 1H, H-6), 5,55 (dd, 1H, H-7), 6,4-6,5 (m, 2H, furán), 7,6 (s, 1H, furán), 9,55 (d, 1H, Nff). 4. példa 7-$-[ 3-fenil-5-metil-izoxazol-4-carboxamido J-3- hidroxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav A reakciót az 1. példánál leírt módon végeztük azzal a különbséggel, hogy a tienil-acetil-klorid helyett 3-fenil-5-metil-izoxazol-4-karbonsav-kloridot alkalmaztunk. Kitermelés: 52,6% Op: 171 °C (bomlik) Rf=0,34 (aceton : ecetsav = 95 : 5), 0,61 (EtOAc : CH3COOH : H20 = 3 : 1 : 1), 0,27 (CHCly : CH3OH : CH3COOH = = 9:2:1). Analízis C,9Hj7OeN3S (415,41)-re Számított S%= 7,71 talált S%= 7,71 N% = 10,11 N% = 10,14 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 2,55 (s, 3H, CH3), 3,55, 3,7 AB, 2H, SCH2) 4,2, 4,35 (AB, 2H, C//2OH), 5,15 (d, 1H, H-6), 5,8 (dd, 1H, H-7), 7,5-7,7 (m, 5H, aromás), 9,5 (d, 1H, NH). 5. példa 7-ß-/(z)-2-(2-klóracetamido-4~tiazolil(-2-)metoxiimino) -acetamido ]-3-hidroximetil-cef-3-em-4- karbonsav 3.6 g ( 13,8 mM) 2-klóracetamido-tiazol-4-il-szinmetoxiimino-ecetsavat feloldunk 20 ml vízmentes dimetil-acetamidban, majd száraz nitrogén alatt -40 °C-ra hűtjük. Kis részletekben, hűtés és kevertetés mellett 3,25 g foszforpentakloridot adunk hozzá 30 perc alatt, majd további 30 percig kevertetjük - 10 °C alatti hőmérsékleten. Az így képződő savkloridot preparálás nélkül, és anélkül, hogy — 10 °C fölé hagynánk melegedni, felhasználjuk az acilezési reakcióhoz. 3.6 g (13,2 mM) 7-amino-cefalosporánsavat hozzáadunk 1056 mg (26,4 mM) NaOH 72 ml vízben feloldott 0 °C-ra lehűtött oldatához. Fél órán át kevertetjük, majd acilezzük a fent leírt módon előállított savkloriddal. Eljárhatunk úgy is, hogy 3,6 g 7-amino-cefalosporánsavat (13,2 mM) 20 ml vízben elszuszpendálunk, és hozzácsepegtetjük keverés közben 0 °C-on 1,58 g NaOH (39,6 mM) 72 ml vízzel készített oldatát. 10 percig kevertetjük. Ezután hozzáadunk 50 ml tetrahidrofuránt és 50 ml 10%-os NaHC03 oldatot, majd kis részletekben a- 10 °C alatt tartott savklorid oldatát. 1,5 órán át kevertetjük hűtés közben. A tetrahidrofuránt lehajtjuk vákuumban, majd a semleges oldatot etilacetáttal extraháljuk, és a vizes oldatot pH 2 ,75-re savanyítjuk 0 °C-on. A terméket szűréssel vagy extrakcióval nyerjük ki. Rf=0,56 (aceton : ecetsav = 85 : 15), 0,86 (etilacetát : ecetsav : víz) = 3 : 1 : 1), 0,32 (kloroform : metanol : ecetsav) =9 : 2 : 1).. Analízis C,6H16CIN507S2 (489,95)-re számított S% = 12,11 talált S% = 12,16 N% = 14,22 N% = 14,35 5 10 15 20 25 30 ‘35 40 45 50 55 60 65 3
