190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 425 2 alkálifémsóval vagy egy kvaterner ammóniumsóval, például tetrabutil-ammónium-hidroxiddal végezzük. így például különösen azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében X hidrogénatomot jelent, előnyösen in situ, egy reakcióképes fémvegyülettel reakcióképes szerves fém-közbenső termékké alakítjuk. Előnyösen körülbelül mólekvivalens reagenst, például erős alkálifémbázist, így lítium-diizopropil-amidot, nátrium-hidridet vagy kálium-terc-butilátot alkalmazunk, közömbös oldószerben, például dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban, - 50 °C és + 75 °C közötti, előnyösen — 25 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten. A kapott, (V) általános képletű, reakcióképes szerves fémvegyület és a (VI) általános képletű vegyület reakcióképes funkcionális származékának a kondenzálását körülbelül - 25 °C és + 50 °C közötti, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Ha B karboxil-, karbamoil-, hidroxi-karbamoil- vagy mono-(rövidszénláncú alkil)-karbamojl-csoportot jelent, még egy mólekvivalens fémvegyületet használhatunk. Azok az (V) általános képletű kiindulási anyagok, amelyeknek a képletében X hidrogénatomot jelent, részben ismertek (3 468 894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, J. Chem. Soc., 1955., 2865., Bull. Soc. Chim. France, 1969., 4154.) vagy analóg módon, megfelelő, adott esetben szubsztituált fenil-hidrazinokból és ArCOCH2R, általános képletű ketonokból állíthatók elő kondenzálószerek, például etanolos sósav vagy polifoszforsav jelenlétében, a Fischer-féle ismert indolszintézis szerint. A (VI) általános képletű és az alábbiakban említett (Via) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, ismert módokon, például a 4 256 757 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a 2 016 452A alapszámú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt vagy a jelen bejelentés példáiban bemutatott módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületeket az a) eljárással előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében X hidrogénatomot jelent, Rí rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel, Ar jelentése 3- vagy 4-píridil-csoport és R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, trifluormetil-, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxirövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-rövidszénláncú alkilcsoportot jelent - egy (Via) általános képletű vegyület reakcióképes funkcionális származékával - a képletben A jelentése 1-12 szénatomos alkilén-, 2-8 szénatomos alkenilén-, 2-5 szénatomos alkinilén-, feniléncsoport vagy közvetlen kötés és B' jelentése karboxil-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-, karbamoil-, mono- vagy di-(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-, hidroxi-metil-, éterezett hidroxi-metil-, halogén-metil-, trialkoxi-metilvagy cianocsoport - kondenzálunk, előnyösen bázikus körülmények között, és egy (Ib) általános képletű vegyületben - ahol B' B-től eltérő jelentésű- a B' csoportot - adott esetben az A láncnak a definícióján belül végrehajtott meghosszabbítása közben - B csoporttá alakítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ab) eljárásban a (VII) általános képletű kiindulási anyagok gyűrűzárását a Fischer-féle ismert indolszintézissel (Heterocyclic Compounds, Indoles Parti, Houlihan, W. J. kiadása, 232-317. oldal) végezzük termikusán vagy előnyösen savas kondenzálószer jelenlétében. Előnyösen hidrogénhalogenidek, például etanolos sósav vagy polifoszforsav jelenlétében végezzük a reakciót, adott esetben közömbös oldószerben, körülbelül 50 “C és 100 °C közötti hőmérsékleten. A (VII) általános képletű kiindulási anyagokat vagy izoláljuk vagy előnyösen in situ állítjuk elő egy ArCOCH2R, általános képletű keton - a képletben Ar és R, a fenti jelentésű - és egy (X) általános képletű, szubsztituált hidrazin - ahol A, B, R2 és R3 a fenti jelentésű - előnyösen valamilyen savas katalizátor jelenlétében végrehajtott kondenzálással. A (X) általános képletű hidrazin kiindulási anyagokat előnyösen megfelelően szubsztituált, (XI) általános képletű anilinek - a képletben A, B, R2 és R3 a fenti jelentésű - nitrozálásával és az N-nitrózó-származék ezt követő redukálásával állítjuk elő, ahol a redukálást például cinkkel végezhetjük ecetsavban vagy más ismert módszereket is alkalmazhatunk. Ha az említett közbenső termékek zavaró reakcióképes csoportokat, például hidroxil- vagy aminocsoportokat tartalmaznak, ezeket előnyösen átmenetileg minden lépésnél könnyen lehasítható védőcsoportokkal, például észterek, illetve amidok alakjában, ismert módszerekkel megvédhetjük. Ac) eljárásban a ciklizálást a Madelung-féle indolszintézis körülményei között végezzük (lásd Heterocyclic Compounds, Indoles Part I, Houlihan, W. J. kiadása, 385-396.). Az intramoíekuláris ciklizálást előnyösen valamilyen erős bázis, például nátrium-etilát, nátrium-amid vagy kálium-tercbutilát jelenlétében valósítjuk meg, előnyösen megnövelt hőmérsékleten, például körülbelül 300 °C: on vagy valamilyen magas forráspontú oldószerben, például tetrahidronaftalinban. A (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat a fentiekben említett (XI) általános képlettel analóg szubsztituált anilinek ArCOOH általános képletű vegyülettel vagy annak valamilyen reakcióképes funkcionális származékával végzett acilezésével állíthatjuk elő. A d) eljárásban az L csoport helyén B-töl eltérő csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké való átalakítását és a kapott (I) általános képletű vegyületek más, találmány szerinti vegyületekké való fakultatív átalakítását önmagukban ismert kémiai módszerekkel és/vagy a jelen leírásban szereplő módokon valósíthatjuk meg. Átalakítható L csoportok előnyösen a halogénmetil-, ciano-, acetil- és etinilcsoportok. Az (la) általános képletű kiindulási anyagokat az a)-c) eljárásokkal vagy a fentiekben leírt módon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
