190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 425 2 Vegyület példaszáma r2 r3 A B 41/1. — H —H C=C (CH2)j —COOH 41/2. — H — H-CH2S(CH2)2— —COOH * 41/3. — H — H (CH2)20(CH2)2 —COOH 41/4. — H — H (CH2)20(CH2)3 —COOH 42. példa l-(5-Karboxi-pentil)-3-karboxi-5-hidroxi-2-(3- piridil)-indolt nitrogén atmoszférában, olajfürdőben, az olvadáspontján melegítünk, így l-(5-karboxi-pentil)-5-hidroxi-2-(3-piridil)-indolt kapunk. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő. 196 mg etil-nikotinoil-acetát és 192 mg etil-6- amino-kaproát elegyét 18 órán át melegítjük 120-130 °C-on, nitrogén atmoszférában. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagél, 9 : 1 arányú kloroformetil-acetát elegy). így etil-ß-(3-piridil)-ß-(5-etoxikarbonil-pentil-aminoj-akrilátot kapunk, Rf : 0,3. 0,334 g etil-ß-(3-piridil)-ß-(5-etoxi-karbonilpentil-amino)-akrilát és 0,108 g p-benzokinon 1 ml jégecettel készített oldatát (a J. Chem. Soc., 1968., 1795. oldalán leírt általános eljárásnak megfelelően) 4 órán át melegítjük 60 °C-on. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 10 ml vizzel felhígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot megszárítjuk, szárazra pároljuk és a terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagél 1 : 1 arányú etilacetát-hexán elegy). így l-(5-etoxi-karbonil-pentil)- 3-etoxi-karbonil-5-hidroxi-2-(3-piridil)-indolt kapunk. NMR-spektrum: 5 3,95, 4,1, 8,75. 10%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal a szokásos módon végzett hidrolízis l-(5-karboxi-pentil)- 3-karboxi-5-hidroxi-2-(3-piridil)-indolt szolgáltat. 43. példa 0,01 mól N-(5-karboxi-pentil)-N-(3-nikotinoil)o-etil-anilin és 2 mólekvivalens kálium-terc-butilát 50 ml tetrahidronaftalinnal készített elegyét éjszakán át nitrogén atmoszférában forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. A reakciót víz beadagolásával leállítjuk és az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet és metilén-kloridot adunk és pH-ját 2 n sósav-oldattal 5-re állítjuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárazra pároljuk. Acetonitril bői való átkristályosítás után l-(5-karboxi-pentil)-3- metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk, amelynek olvadáspontja 113-114 °C. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő. 3,63 g o-etil-anilint, 6,27 g metil-6-bróm-hexanoátot és 12,24 g (0,09 mól) nátrium-acetát-trihidrátot éjszakán át melegítünk 80-100 °C-on, 15 ml vízmentes etanolban. Lehűlés után az elegyet 75 ml jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így N-(5- metoxi-karbonil-pentil)-o-etil-anilint kapunk. Az N-(5-metoxi-karbonil-pentil)-o-etil-anilint 3 mólekvivalens kálium-karbonát jelenlétében éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük 1 mólekvivalens nikotinoil-klorid-hidrokloriddal metilénkloridban. A reakcióelegyet leszűrjük és szárazra pároljuk. így N-(5-metoxi-karbonil-pentil)-N-(3- nikotinoil)-o-etil-anilint kapunk. Szobahőmérsékleten 3 n nátrium-hidroxid-oldattal végzett hidrolízis és azt követő savanyítás (pH = 3) N-(5-karboxipentil)-N-(3-nikotinoil)-o-etil-anilint szolgáltat. Emberi vérlemezkék tromboxán szintetázaira gyakorolt hatás. A vizsgálatot a leírás bevezető részében leirt módon végeztük. A tromboxán szintetáz enzim ilyen in vitro gátlása Sun módszerével analógnak bizonyult (Biochem. Biophys. Res. Comm., 74.. 1432. (1977.). Eredmények : Vizsgált vegyület példaszáma IC50 (gM) tromboxán szintetáz gátlás 3 0,003 1 0,012 2 1,800 4 0,008 5 0,007 9 0,021 10 0,069 11 0,050 6 3,400 7 0,001 12 0,260 13 0,013 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, N-szubsztituált 2-piridil-indolok és azok sóinak az előállítására - ahol a képletben R, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, Ar 3- vagy 4-piridil-csoportot képvisel, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, trifluormetil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent, A jelentése 1—Î 2 szénatomos alkilén-, 2-8 szénatomos alkenilén-, 2-5 szénatomos alkinilén-, feni-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
