190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 425 2 juk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az elegyet leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml vízbe belekeverjük és pH-ját a nátrium-hidroxid-oldattal 10-11-re állítjuk. Ezt az elegyet éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. így olajszerű anyagot kapunk, amely l-(5-etoxi-karbonil-pentil)-3-metil-2-(3-piridil)indol. Ezt az észtert 10 ml 2 n sósav-oldattal visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizáljuk, majd pH- értékét telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal körülbelül 6-ra állítjuk és az elegyet éterrel extraháljuk. A szerves extraktum feldolgozásával a 3. példában szereplő l-(5-karboxi-pentil)-3-metil- 2-(3-piridil)-mdolt kapjuk, a nyerstermék olvadáspontja 111-113 °C. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: 2,79 g (2,73 ml) anilint, 6,27 g 6-bróm-hexánsavmetil-észtert és 12,24 g (0,09 mól) nátrium-acetáttrihidrátot 15 ml abszolút etanolban éjszakán át 80-100 °C-on melegítünk. Lehűlés után az elegyet 75 ml jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így N-(5-metoxi-karbonil-pentil)-anilint kapunk. 4,42 g N-(5-metoxi-karbonil-pentil)-anilin, 2,9 ml tömény sósav és jég (ez a megadott hőmérsékletre való hűtéshez szükséges) elegyéhez 0-10°C-on cseppenként hozzáadunk 1,4 g nátrium-nitritet 5 ml vízben. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így N-nitrozó-N-(5-metoxi-karbonil-pentil)anilint kapunk olajszerű anyag alakjában. 3,94 g cinkporhoz 6 ml vízben cseppenként hozzáadjuk a fenti nitrozó-származék 3,6 g-ját 4 ml jégecetben. Exoterm reakció játszódik le, az elegy 35 °C-ra melegszik, ezután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a cinkport kiszűrjük, a szűrletet éterrel mossuk, pH-ját 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal 10-11-re állítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett megszántjuk és vákuumban bepároljuk. így nyers, olajszerű anyagot kapunk, ezt szilikagélen kromatografáljuk, az eluens 5 : 1 arányú hexánecetsav elegy. így körülbelül 80% tisztaságú N- fenil-N-(5-metoxi-karbonil-pentil)-hidrazint kapunk. Ezt a terméket közvetlenül felhasználjuk a fentiekben leírt Fischer-féle ciklizáláshoz. 36. példa 273 mg l-[7,7-bisz(metoxi-karbonil)-heptil]-3- metil-2-(3-piridil)-indolt 0,5 ml metanolban feloldunk, és összekeverjük 1,95 ml n vizes lítium-hidroxid-oldattal. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A tiszta oldatot ezután szárazra pároljuk, a maradékot vízben feloldjuk és pH-ját 6,0-6,2-re beállítjuk. Sárga színű, gumiszerű, szilárd anyagot kapunk, ezt kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. Nyers 1-[7,7-bisz(karboxi)-heptil]-3-metil-2-(3-piridil)indolt kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 5 10,60 (2H). A nyers dikarbonsav egy próbáját (28 mg) 3 ml, 0,1 ml 0,1 n sósavat tartalmazó p-xilolban 30 percen át melegítjük. Ezután a tiszta oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Gumiszerű anyag válik ki, ezt nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, pH-ját 6,0-6,2-re beállítjuk és etil-acetát és éter 8 : 2 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. Színtelen, olajszerű anyagot kapunk, amely az állás során kikristályosodik, így 1 -(7-karboxi-heptil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk, amely NMR- és vékonyréteg-kromatográfiás adatai alapján azonos az 1. példa termékével. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: 1,37 g l-(6-hidroxi-hexil)-3-metil-2-(3-piridil)indolhoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,36 ml tionil-kloridot, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal keverjük össze és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oídattal mossuk és magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Vákuumban való bepárlással a nyers kloridot kapjuk olajszerü anyag alakjában. Szilikagélen végzett kromatografálással (19 : 1 arányú metilén-klorid-etil-acetát elegy) kapjuk az l-(6-klór-hexil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt halványsárga színű, olajszerű anyag alakjában. NMR-spektrum (CDC13): ő 3,30 (t, 2H), 3,92 (t, 2H). 0,5 g l-(6-klór-hexil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt hozzáadunk 792 mg dimetil-malonát, 790 mg kálium-karbonát és 11,6 ml dimetil-formamid elegyéhez, és a reakcióelegyet 18 órán át melegítjük 80-90 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában. Ezután 80 ml jeges vízbe öntjük, n sósav-oldattal megsavanyítjuk és éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját 6-ra állítjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és sárgaszínű, olajszerü anyaggá bepároljuk. Pregaratív vékonyréteg-kromatográfiásan végzett tisztítás után (9 : 1 arányú kloroform-etilacetát elegy) l-[7,7-(bisz-metoxi-karbonil)-heptil]-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk. NMR-spektrum: (CDC13): 5 3,32 (t, 1H), 3,78 (s, 6H), 4,03 (t, 2H). IR-spektrum (folyadék): 1750cm-1. 37. példa 12 mg magnéziumforgácshoz 2 ml száraz tetrahidrofuránban nitrogén atmoszférában cseppenként hozzáadunk 165 mg 2 ml száraz tetrahidrofuránban oldott l-(6-klór-hexil)-3-metiI-2-(3-piridil)indolt. A reakció megindítása céljából az adagolás során beadagolunk egy jódkristályt. Az elegyet az összekeverés után 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 0 °C-ra lehűtjük. Keverés közben 15 percig száraz szén-dioxid-gázt veze-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
