190425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-2-piridil-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 425 2 Előállítási mód: Az összes poralakú alkotórészt 0,6 mm lyukbőségü szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot alkalmas keverő berendezésben összekeverjük a tejcukorral talkummal, magnézium-sztearáttal és a keményítő fele mennyiségével. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót a poli-(etilén-glikol) 150 ml vízzel készített, forrásban lévő oldatához adjuk. A kapott pasztát hozzáadjuk a porkeverékhez és - adott esetben további vízmennyiség hozzáadása közben - granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35 °C hőmérsékleten szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk és 6,4 mm átmérőjű, osztórovátkával ellátott tablettákká sajtoljuk. 17. példa 1000 darab, 25 mg 1 l.a) példa szerinti hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítása Alkotórészek: l-(4-karboxi-benzil)-3-metil-2-(3- -piridil)-indol 250 g tejcukor 1650 g talkumpor 100 g Előállítási mód: Az összes alkotórészt 0,6 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot alkalmas keverő berendezésben először talkummal, majd a tejcukorral homogenizáljuk. A kapott keverék 200-200 mgját töltőgéppel 3-as méretű kapszulákba töltjük. Hasonlóképpen állítunk elő körülbelül 10-100 mg egyéb, találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot, például l-(5-karboxi-pentil)-5-(klór, fluor, metoxi vagy metil)-3-metil-2-(3-piridilj-indolt, 1 -(5-karboxi-pentil)-5,6-diklór-3-metil-2-(3-piridil)-indolt vagy más, a példákban megnevezett vegyületet tartalmazó tablettákat és kapszulákat. 18. példa 50 mg l-(5-karbamoil-pentil)-5-klór-3-metil-2- (3-píridTl)-indol I ml 6 n sósav-oldattal készített oldatát 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a hidroklorid kiválik. A szuszpenziót szárazra pároljuk, és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Ezt az oldatot éterrel mossuk és pH-ját 2 n sósav-oldattal 6-7-re állítjuk. így a nyers szabad savat, azaz az l-(5-karboxi-pentil)-5-klór-3- metil-2-(3-piridil)-indolt kapjuk, amelynek az olvadáspontja 137-141 °C. 19 * * * 19. példa 4,17 g 3-metil-2-(3-piridil)-indol, 0,64 g tetra-nbutíl-ammónium-bromid és 1,02 g elporított kálium-hidroxid 500 ml acetil-kloriddal készített elegyét szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában összekeverjük 5,06 g p-(2-bróm-etoxi)-benzoesavval, amelyet 2 790 825 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottuk elő. A szuszpenziót 5 napon át keverjük. Ezután a kálium-bromidot kiszűrjük, a szürletet olajszerű anyaggá betöményítjük. Ezt etil-acetátban feloldjuk és 3 n sósav-oldattal extraháljuk. A savas fázist elválasztjuk és 3 n nátrium-hidroxidoldattal kezeljük. A kapott szuszpenziót 3 alkalommal, 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt magnézium-szulfát felett megszárítjuk és betöményítjük. így l-[2-(4- etoxi-karbonil-fenoxi)-etil]-2-(3-piridil)-3-metilindolt kapunk olajszerű anyag alakjában. 20. példa 4,7 g l-[2-(4-etoxi-karbonil-fenoxi)-etil]-2-(3- piridil)-3-metil-indol 220 ml 2 n sósav-oldattal készített elegyét 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után az oldatot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A bázikus oldatot leszűrjük és pH- ját 5 n sósav-oldattal 6-7-re állítjuk. A szilárd anyagot elválasztjuk, megszárítjuk és acetonból átkristályosítjuk. így l-[2-(4-karboxi-fenoxi)-etil]-2-(3-piridil)-3-metil-indolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 190-193 °C. 21. példa 5,9 g p-merkapto-benzoesav-etilészter (amelyet a J. Chem. Soc., 1963., 1947-1954. irodalmi helyen leírt módon állítottuk elő) 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 1,55 g 50%-os ásványolajjal készített nátrium-hidrid szuszpenzió 30 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához. Az így kapott elegyet 30 percen át keverjük nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten. A keletkező oldatot - 10 °C-on cseppenként hozzáadjuk 9,78 g l-(2-metil-szulfonil-oxietil)-2-(3-piridil)-3-metil-indol 60 ml dimetil formamiddal készített oldatához. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1000 ml jeges vízbe öntjük, majd éterrel többször (összesen körülbelül 1000 ml) extraháljuk. Az éteres extraktumot három alkalommal, 200-200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az l-[2-(4-etoxi-karbonil-feniltio)-etil]-2-(3-piridil)-3-metil-indolt olajszerű anyag alakjában kapjuk. Szerkezetét NMR-spektrumával (CDClj) igazoljuk. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: 11,77 g l-(2-etoxi-karbonil-metil)-2-(3-piridíl)-3- metil-indolt 400 ml száraz tetrahidrofuránban 0 °C hőmérsékleten összekeverjük 60 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készített, lítium-aluminium-hidridoldattal. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégfürdőben lehűtjük és egymást követően 2,26 ml vízzel, 2,26 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 6,78 ml vízzel keverjük össze. Az elegyet ezután leszűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot éterben felold5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
