190412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro-6-(helyettesített)-fenil-3-(2H)-piridazinon-származékok és 6-(helyettesített)-fenil-3(2H)-piridazinon-származékok előállítására
1 2 190 4 2 A táblázat folytatása Példa Ad*g’ mg/kg Szívizomösszehúzódás Szívsebesség Vérnyomás 8 0,01 10-3,0-2,5 0,03 21-15,0-7,0 0,10 51-17,0-11,0 0,31 95-18,0- 17,0 1,0 127-7,0-27,0 Érzéstelenített kutya-módszerrel kapott kísérleti eredmények 6-( 1 H-imidazol-l-il)fenil-3( 2H)-piridazinon-származékok alkalmazása esetén %-os változás Példa Adag, mg/kg Szívizomösszehúzódás Szívsebesség Vérnyomás 13a 0,01 3 . 0,0 0,0 13a 0,03 15 6,0-1,5 0,10 40 16,0-6,0 0,31 78 32,0-9,0 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antihipertenzív hatását szabványos farmakológiái módszerekkel vizsgáljuk, például a főütőér nyomását jelentős méitékben csökkentjük éber patkánynál. A vizsgálati módszert az alábbi,akban írjuk le. Módszer az aortás vérnyomás és a szívsebesség közvetlen mérésére éber patkánynál A lüktető vérnyomás folyamatos kimutatását polietilén-kanülökkel művi úton ellátott szabad, éber patkányoknál egy számítógépes adatbefogó rendszerrel (CADCS) végezzük. A módszer alapelemei a kanülözési folyamat és a CADCS. Módszer Kanülözési módszer A patkányokat 20-40 mg/kg Telazollal (tiletamin • HC1 és zolazepam ■ HCI 1 : 1 arányú elegye) i.m. érzéstelenítjük és a leszálló aortát középső vágással látjuk el. Poliésztercsőből készült kanülöket helyezünk az aortába egy a veseartériák alatti alulméretezett fúrt nyílás útján. A nyílást egy 23 G rendelkezésre álló tűvel készítjük és az aorta egy szakaszát leszorítjuk a nyílás felett és alatt. Egy PE 100 (0,86 mm belső átmérő) testből és egy PE 50 (0,58 mm belső átmérő) típusú testből álló készüléket egy punkciós kanülbe kötünk be és szubkután vezetünk a hát középvonalán és a fülek közölt nyitunk meg. A kanülöket a horpaszizomhoz és a lapockacsontok közötti részhez rögzítjük (3-0 erős keresztöltés). A középvonalú nyílást két lépésben bezárjuk (az izmot először, a bőrt másodszor) egymás feletti öltésekkel (4-0 tartós öltés). Ezután mindegyik patkánynak 30 000 egység penicillint adunk be szubkután (Penicillin G prokain steril szuszpenzió). A patkányokat egy rugós forgóhám-együttessel 5 látjuk el, amely arra szolgál, hogy védje a kanülöket és a patkányok viszonylagos szabad mozgását tegye lehetővé. A hámok nylon kapcsokból és fonott hurkokból készültek fémlaphoz erősítve, amelynél rugók kapcsolódnak (18-8 rozsdamentes 10 acél) sárgaréz forgókhoz. Mindegyik polietilénkanült egy hurkon át vezetjük és egy kampó segítségével a nyomásátvivőhöz és egy infúziós szivatytyúhoz kapcsoljuk egy PE 100 cső útján. A vizsgálat alatt mindegyik patkány olyan heparinos kony- 15 hasó-oldatot kap folyamatos lassú infúzióként (körülbt lül 400/1 vagy 40 egység heparint 24 óra alatt). A kanül további „feltöltését” heparinos konyhasóoldal tál akkor végezzük, amikor az aortás lüktető nyomás (szisztolés és diasztolés nyomás különbségű ge) 25 Hgmm-nél kisebb. CADCS 25 A 32 patkány mindegyikének a lüktető vérnyomását és a szívsebességét minden percben kimutathatjuk két laboratóriumi mikroszámítógép segítségével, amelyet közvetlenül egy adattároló számítógéppel kapcsolunk össze. Az adatokat először egy 30 adattároló tárcsán tároljuk, majd egy mágneses szalagra visszük analízis és adatszolgáltatás céljából egy kereső-számítógép segítségével (Varian V-74 vagy IBM). A teljes rendszer a nyomásvivőtöl jövő primer jel módositását, a szisztolés, a diaszto- 35 lés é; az átlagos vérnyomásra, valamint a labormikroszámítógéppel meghatározott szívsebességre, a tárolásra, az analízisre és a kereső-számítógéppel megbatározott adatszolgáltatásra vonatkozó egyperces értékek primer adatainak a leírását magában 40 foglalja. Az átvivőket analóg jelszabályozó modulusokhoz l apcsoljuk. A modulusok szabályozott gerjesztő feszültséget adnak az átvivőknek, erősítést biztosban ik szükség szerint a mikroprocesszorok elvá- 45 lasztásához és aktív kis átbocsátó szűrőt szolgáltatnak a hajlékony, folyadékkal töltött, keskeny, üreges lanülök által létesített nyomáshullám forma torzulásának a kiegyenlítésére. A torzulás 22-26 Hz, így a szisztolés és diasztolés vérnyomás 50 megbízható megállapítását teszi lehetővé. A mikroszámítógépeket a bevezető alkotókhoz kapcsoljuk, mégpedig két - 16-16 patkányból álló csoportra - egyet-egyet, a modulusos válaszfelület egységek, egy analóg kijelzéses átalakító a nyomás- 55 hullám formáló jel számára és a digitális bemenetek, z dózis és az eseményjelző kapcsolók számára, útján A mikroszámítógép a modulusos választófelület-egységektől származó adatok egymást követő befogását egy belső szinkron nappali óra/idő bázisgQ geneiátorral szabályozza. Az időbázisú generátornak, mint hivatkozási alapnak az alkalmazása esetén a vérnyomásértéket és az állapotjelző kapcsolót mind a 32 állomás esetén minden msec-ban mérjük. A mikroszámítógép minden vérnyomásmintát fel-65 7
