190412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro-6-(helyettesített)-fenil-3-(2H)-piridazinon-származékok és 6-(helyettesített)-fenil-3(2H)-piridazinon-származékok előállítására
1 190 412 _ 2 A következő példák a találmány szefinti eljárás bemutatására szolgálnak annak korlátozása nélkül. 1. példa Metil-4-( l H-imidazol-1 -il )-ß-oxo-benzol-propanoát 24,2 g (0,13 mól) 4-(lH-imidazol-l-il)acetofenon 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 6,7 g NaH 70 ml tetrahidrofuránnal készített 50%-os szuszpenziójához. Az oldatot egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 30 ml dimetilkarbonátot adunk az oldathoz és az egészet éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, a maradékot vízzel kezeljük és ecetsavval semlegesítjük. Az így kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és metanol/éter-elegyből kikristályosítjuk. Ily módon 15,0 g metil-4-(l H-imidazol-l-il)-ß-oxobenzol-propanoátot kapunk. 2. példa 4-(l H-imidazol-1 -il) -y-oxo-benzol-butánsav 6,1 g metil-4-(l H-imidazol-l-il)-ß-oxo-benzolpropanoát 65 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát (0,025 mól) lassú ütemben keverés közben hozzáadjuk 1,2 g (0,025 mól) NaH 20 ml tetrahidrofuránnal készített 50%-os szuszpenziójához és az egészet további egy óra hosszat keverjük. Ezt követően 4,5 g etil-brómacetátot adunk az elegyhez és az egészet visszafolyatás közben melegítjük 7-8 óra hosszat. A tetrahidrofuránt ezután eltávolítjuk, a maradékot vízzel kezeljük és a szerves anyagot éterrel kivonjuk. Az éterrel való kivonás utáni maradékot hidrolizáljuk oly módon, hogy 6 n HCl-oldattal együtt melegítjük 6 óra hosszat. A nyers savat végül dimetilformamidból kikristályosítjuk, így 3,3 g 4- ( 1 H-imidazol-1 -il)-y-oxo-benzol-butánsavat kapunk. 3. példa 4,5-dihidro-6-[ 4-(l H-imidazol- l-il) -fenil]-3(2H)piridazinon (3a) 4,5 g 4-( 1 H-imidazol-1 -il)-y-oxo-benzol-butánsav 60 ml etanollal készített oldatát 2,5 ml 85%-os hidrazin-hidráttal együtt melegítjük visszafolyatás közben 17 óra hosszat. Az alkoholt ezután lepároljuk, a maradékot vízzel kezeljük és szűrjük, végül a nyers terméket etanolból kikristályosítjuk. Ily módon 3,5 g 4,5-dihidro-6-[4-(l H-imidazol-l-il)fenil]-3(2H)-piridazinont kapunk termékként, amely bomlás közben 206-207 'C-on olvad. Analízis C13H12N40 képletre Számított: C 65,00; H 5,00; N 23,33%. Talált: C 65,06; H 5,35; N 23,39%. A kapott termék ismert módon fumarát- (o.p. 235-237 °C bomlással), maleát- (o.p. 174-175 °C bomlással) és oxalát- (o.p. 238-239 “C) savaddíciós sóvá alakítható. Abban az esetben, ha 4-(4-hidroximetil-lH- imidazol-1 -il)-y-oxo-benzol-butánsavat hidrazinhidráttal reagáltatunk ebben a példában leírt módon, hasonló módon kapunk 4,5-dihidro-6-[4-(4- hidroximetil-1 H-imidazol-1 -il)-feni!]-3(2H)-piridazinont (3 g). Op. 213,5-215 °C. Abban az esetben, ha 4-(lH-benzimidazol-l-il)y-oxo-benzol-butánsavat hidrazinhidráttal reagáltatunk ebben a példában leírt módon, hasonlóan kapunk 4,5-dihidro-6-[4-( 1 H-benzimidazol-1 -il)fenilj-3(2H)-piridazinont (3i). Op. 262-264 °C. 4,5-dihidro-6-f 4- ( 1 H-imidazol-l-il) -fenil]-5- metil-3(2H)-piridazinon (3j) 6,6 g KON 8 ml vízzel készített szuszpenzióját lassú ütemben keverés közben hozzáadjuk 17,2 g 4- (l H-imidazol-l-il)benzaldehid, 19 g p-toluolszulfonsav és 11,4 g morfolin 100 ml dioxánnal készített oldatához. Az elegyet három óra hosszat viszszafolyatás közben melegítjük, utána fele térfogatra betöményítjük és telített K2C03 oldatba öntjük. Az olajat CH2Cl2-vel extraháljuk, a CH2Cl2-kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk, amelyet szilikagélen átszűrünk. Az olajat végül éterből kikristályosítjuk. A fenti [4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-4morfolinacetonitril 120 ml THF-el készített oldatához keverés közben hozzáadunk 30 csepp 30%-os metanolos KOH-t, ezt követően pedig beviszünk 15 perc leforgása alatt lassú ütemben 4,2 g krotononitrilt és a keletkező elegyet szobahőmérsékleten keverjük 90 percig. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot vízzel kezeljük és az olajat CH2Cl2-vel extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük, így nagyon viszkózus gumit kapunk. A kapott anyagot 30 ml 6 n HCl-ben oldjuk és vízfürdőn 6 óra hosszat melegítjük. A vöröses színű oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot * 50 ml abszolút etanolban felvesszük, az oldatot vízfürdőn 15 percig melegítjük és utána lehűtjük. A szervetlen sókat szűréssel elkülönítjük és a szűrletet közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. A szűrletet 4 ml hidrazinhidráttal (85%-os) négy óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük, vízzel hígítjuk és szűrjük. A szilárd anyag etanol/tetrahidrofurán-elegyből kikristályosodik, így 2,8 g terméket kapunk, amely a 4,5-dihidro-6-[4-( 1 H-imidazol-l-il)-fenil]-5- mt til-3(2H)-piridazinon (3j). Op. 197-198 °C. Analízis C14H14N40 képletre Számított: C 66,12; H 5,55; N 22,04%. Talált: C 66,12; H 5,54; N 21,05%. A kapott termék ismert módon fumarát- (o.p. 212-215 °C), maleát- (o.p. 187-189 °C), hidrogénfoszfát- (o.p. 107-116 °C bomlással) és hidrogénszulfát- (o.p. 254-257 °C) savaddíciós sóvá alakítható. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
