190408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

190 408

2

Az V. táblázat folytatása

A vcgyülelnek- megfelelő NMR adatok(S)

példa száma

38.

1.25

(s,3H), 1.33

(s,3H), 2.27

(s,3H),

2.33

(s,3H), 3.03

(m,lH), 3.80

(s,3H),

4.51

(s,2H), 7.17

(k,lH), 7.53

(d,lH),

39.

■ 7.58

(d,lH), 8.36

(s,lH)

1 2.22

(s,3H), 2.31

(s,3H), 3.81

(s,3H),

4.72

(s,2H), 7.76

(s,2H), 8.23

fs,lH)

40.

1.41

(t,3H), 2.30

(s,3H), 2.35

(s,3H),

3.82

(s,3H), 4.10

(k,2H), 4.39

(s,2H),

6.92

(k,lH), 7.14

(d,lH), 7.52

(d,lH),

8.40

(s,lH)

41.

2.16

(s,3H), 2.26

(s,3H), 3.71

(s,3H),

4.68

(s,2H), 7.23

(k,lH), 7.43

(d,lH),

7.65

(d,lH), 8.18

(s,lH)

42.

3.80

(s,3H), 3.83

(s,3H), 4.50

(s,2H),

6.90

(k,lH), 7.15

(d,lH), 7.241

m,2H),

7.53

(d,lH), 8.23

(k,lH)

43.

2.33

(s,3H), 2.35

(s,3H), 4.80

(s,2H),

7.19

(m,2H), 7.52

(d,lH), 7.58

(d,lH),

8.34

(d, 1H)

44.

2.34

(s,6H), 3.85

(s,3H), 4.51

(s,2H),

6.89

(k,IH), 7.15

(d,lH), 7.15

(d,lH),

7.53

(d,lH), 8.41

(d,lH)

45.

2.16

(s,6H), 2.38

(s,3H), 2.53

(s,3H),

4.46

(s,2H), 6.86

(s,lH), 6.99

(d,lH),

7.25

(s,lH), 8.20

(d,lH)

46.

2.26

(s,3H), 3.86

(s,3H), 3.91

(s,3H),

4.70

(s,2H), 6.87

(m,2H), 7.10

(d,lH),

7.48

(d,lH), 8.42

(d,lH)

47.

2.36

(s,6H), 2.65

(s,3H), 3.97

(s,3H),

4.50

(s,2H), 7.17

(d,lH), 7.84

(s, 1H),

8.24

(s,lH), 8.41

(d,lH)

48.

2.31

(s,3H), 2.34

(s,3H), 2.64

(s,3H),

4.71

(s,2H), 7.12

(d,lH), 7.59

(d,lH),

7.91

(k,tH), 8.22

(d,lH), 8.36

(d,lH)

49.

1.41

(t,3H), 2.27

(s,3H), 2.31

(s,3H),

3.87

(s,3H), 3.94

(k,2H), 4.41

(s,2H),

6.89

(k,lH), 7.12

(d,lH), 7.50

(d,lH),

50

8.35

(s,lH)

1.17

(t,3H), 2.61

(k,2H), 2.69

(s,3H),

3.93

(s,6H), 4.43

(s,2H), 7.00

(s,lH),

7.45

(s, 1H), 8.26

(s,lH), 8.35

[s,lH).

Az 1-50. példák kiindulási anyagait a következők szerint állítottuk elő:

1. egy helyettesített o-fenilén-diamint kálium-etilxantáttal reagáltattunk (az Org. Synth. Vol. 30., 56. oldal irodalmi helyen leírt módon) és így helyettesített 2-merkapto-benzimidazolt kaptunk ;

2. helyettesített 2-klór-metil-piridint a megfelelő 2-hidroxi-metil-piridin és tionil-klorid reakciójával állítottunk elő;

3. helyettesített 2-klór-metil-benzimidazolt az o-fenilén-diamin és klór-ecetsav reakciójával állítottunk elő.

51. példa

2-[2~( 4-Metoxi ) -piridil-metiltio j-5-acetil-6-metiibenzimidazol

1,0 g (2,9 mól) 2-[2-(4-metoxi)-piridil-metil-szulfinil]-5-acetil-6-metil-benzimidazolt 50 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 4,0 g (23 mmól) aszkorbinsav 25 ml vízzel készült oldatát adjuk és az elegye! szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután az illékony alkotórészeket elpárologtatjuk, majd 50 ml diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist kétszer 50 ml 0,4 mólos nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk. Szárítás után a diklórmetánt elpárologtatjuk és a maradékot 75 ml acetonitrilből átkristályosítva 0,15 g (16%) cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspontja 97 °C.

52. példa

2-[ 2- ( 3,5-Dimetil-4-metoxi ) -piridil-metiltio j-5- metoxi-benzimidazol

1,0 g (2,6 mmól) 2-[2-(3,5-dimetil-4-metoxi)-piridil-metiltioj-N'-acetil-S-metoxi-benzimidazolt hozzáadunk 25 ml 2 mólos sósavhoz és az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot acetonitrilből átkristályosítva 0,24 g (28%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 119 °C.

53. példa Sóképzés

0,015 mól I általános képletü vegyületet 20 ml acetonban oldunk. Hidrogén-kloriddal telített dietil-étert adunk részletekben az oldathoz. A kivált kristályokat etanol és aceton elegyéből átkrístályosítjuk.

Az I általános képletü vegyületek hidrokioridjainak azonosítási adatait az alábbiakban ismertetjük (R4 hidrogénatom, R3 és R5 metilcsoport).

NMR-spektrumok (500 MHz,ö ppm-ben, DMSO)

R1 5-metilcsoport, R2 hidrogénatom: 2,3 (s,3H), 2,42 (s,3H), 2,48 (s,3H), 4,98 (s,2H), 7,2-7,25 (m,lH), 7,45 (s,lH), 7,5-7,55 (d,lH), 7,8 (s,lH), 8,3 (s,lH).

R1 5-etilcsoport, R2 hidrogénatom: 1,2-1,25 (t,3H), 2,35 (s,3H), 2,42 (s,3H), 2,7-2,75 (m,2H),

5,1 (s,2H), 7,3-7,35 (d,lH), 7,5 (s,lH), 7,58-7,62 (d,lH), 8,0 (s, 1H), 8,43 (s,lH).

R1 5-metilcsoport, R2 6-metilcsoport: 2,32 (s,3H), 2,35 (s,6H), 2,4 (s,3H), 5,03 (s,2H), 7,48 (s,2H), 7,85 (s,lH), 8,35 (s,lH).

R1 5-metoxícsoport, R2 hidrogénatom: 2,3 (s,3H), 2,4 (s,3H), 3,8 (s,3H), 4,92 (s,2H), 6,95-6,98 (m,lH), 7,1 (s,lH), 7,5-7,55 (d,lH), 7,75 (s,lH),

8,32 (s,lH).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60