190408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
t 190 408 O További előnyös vegyületek azok, amelyek a leírás más részében, a példákban vannak megemlítve. A fentebb idézett irodalmi helyeken a találmány szerinti I általános képletü vegyületek gyógyászati alkalmazásáról nem tesznek említést, közbenső vagy kiindulási vegyületekként szerepelnek. így a jelen találmány 1 általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. 10 III. táblázat A 0005 129 számú Európa szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek R1 R2 R3 R4 R5 Megjegyzés 5-acetil 6-metil H metil metil bázis 4-metil 6-metil metil H metil hidroklorid 5-acetil 6-metil metil metil metil bázis Azok az I általános képletü vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 jelentése a fenti, R3, R4 és R5 hidrogénatom, metil-, metoxi-, etoxi-, metoxietoxi- vagy etoxi-etoxi-csoport, a 0 005 129 számú Európa szabadalmi leírásban kémiai intermedierként általánosan le vannak írva. Az említett 0 005 129 számú Európa szabadalmi leírásban a következő, a 111. táblázatban feltüntetett vegyületeket ismertetik. Az 1 általános képletü vegyületeket ismert módszerek szerint állíthatjuk elő, így a) Egy 11 általános képletü vegyületet egy III általános képletü vegyülettel - ezekben a képletekben R\ R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti és Z1 és Z2 egyike merkaptocsoport, a másik kilépő csoport - reagáltatunk. A II és III általános képletü vegyületekben a Z1 és Z2 kilépő csoport például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, acilcsoportok, például erős szerves szulfonsavak, például arilszulfonsavak maradéka, így toziloxi-csoport vagy egy alkil-szulfonsav maradéka, például meziloxicsoport; alkil-tio-csoportok, például metil-tio-csoport; alkil-szulfiníl-csoportok, például metil-szulfinilcsoport és hasonlók. így Z1 és Z2 jelentése kilépőcsoportként lehet egy reakcióképes észterezett hidroxiicsoport. A II és III általános képletü vegyületeket megfelelő oldószerben reagáltatjuk, amely az alkalmazott reakciókörülmények között közömbös. A reakciót végezhetjük megfelelő bázis jelenlétében. Alkalmas bázisok például a szervetlen bázisok, így a nátriumvagy kálium-hidroxid, nátrium- vagy kálíumhidrid és hasonlók, szerves bázisok, így tercier aminok, például trietil-amin és hasonlók. A fenti reakció végzéséhez alkalmas oldószerek például az alkoholok, előnyösen a kevés szénatomos alkanolok, így a metanol és etanol ; ilyen alkoholok vízzel képezett elegyei, éterek, így például a tetrahidrofurán; halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid és kloroform és hasonlók. A H és III általános képletü vegyületek reakcióját szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. Előnyös azonban, ha a komponenseket a reakcióelegy forráspontjához közeli vagy forráspontjának hőmérsékletén reagáltatjuk. h) Egy IV általános képletü vegyületet - ebben a képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti és Z9 alkanoil- vagy alkoxi-karbonil-csoport - hidrolizálunk. A Z9 csoport 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport lehel. 25 c) Egy V általános képletü vegyületet - R1, R2, R\ R * és Rs a fenti, n értéke 0 vagy 1, de legalább az egyik n értéke 1 - redukálunk. Az eljárás körülményeitől és a kiindulási anyagoktól függően az I általános képletü vegyületet 30 szabad bázis vagy só formájában kapjuk. így bázisos, semleges vagy vegyes sókat, valamint hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátokat kaphatunk. Az ú; vegyületek savaddiciós sóját önmagában ismert módon szabad bázissá alakíthatjuk bázikus 35 reagensek, így alkálifém-vegyületek vagy ioncsere segítségével. A kapott szabad bázisok is képezhetnek sókat szerves vagy szervetlen savakkal. A savaddíeiós sók előállítására olyan savak előnyösek, amelyek gyógyászatilag elfogadható sókat képez- 40 nek. Ilyen savak például a hidrogén-halogenidek, szultonsav, perklórsav. salétromsav és foszforsav; alifás aliciklusos, aromás vagy heterogyűrüs karbon- vagy szulfonsavak. így hangyasav, ecetsav. propionsav, borostyánkősav, glikoísav, tejsav, al- 45 masav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maieinsav, hidroxi-maleinsav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, meián-s/ulfonsav, elán-szulfonsav, hidroxi- 50 etán-szulfonsav, etilén-szulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluol-szulfonsav, naftalin-szulfonsav vagy szulfaniisavak. A vegyületek ezen vagy más sói, például a pikrátok, szolgálhatnak a kapott szabad bázisok tisztitá- 55 sára is. A bázisok sóit előállítjuk, elválasztjuk az oldaltól és a szabad bázist az új só oldatából tisztább formában különítjük el. Az a)-c) eljárások kiindulási anyagai vagy ismerlek, vagy ha újak, önmagában ismert módon előál- 60 líthatók. A klinikai alkalmazás során az I általános képletű aktív vegyületeket általában perorális, rektális vagy injekciós gyógyászati készítmény formájában adagoljuk, amely a hatóanyagot szabad bázis vagy 65 gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus só forrná-
