190405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyűrűs 9'-tia-ergopeptin-származékok előállítására
1 190 405 2 A találmány szerint előállított új vegyületek prolaktin elválasztást gátló hatásuknál fogva például a laktáció és a galactorrhoea (tejcsorgás) gátlására, a hiperprolaktinémiás hipogonadizmus és akromegália, vagy a prolaktinómák kezelésére alkalmazhatók. Ha a találmány szerint előállított I általános képlelü új vcgyüleleket körülbelül 3 mg/kg-tól i.p. adtuk, vagy körülbelül 10 mg/kg-tól p.o. adtuk hoszszantartóan implantált patkányoknak, ezek alvásébrenlét ciklusára úgy hatoltak, hogy csökkentették a paradox alvás időtartamát és meghosszabbították az ébrenléti állapotot. [Lásd: J. M. Vigouret etal., Pharmacology, 16, I, 156-173 (1978)]. Ezenfelül e vegyületek hatására, 0,3 mg/kg i.p. adása mellett, a szenzoros információfeldolgozás agyidegmagvaiban megnövekedett a glükóz-anyagcsere. [L. Solokoff módszere, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 7-36, H. E. Savaki etal.. Brain Research 1982, 233, 347 és J. McCulloch et al.. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136]. Az eredmények alapján a találmány szerint előállított vegyületek a dementia senilis kezelésére, főképpen ennek korai szakaszában és az éberség fokozására alkalmasak. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek érszükílö hatását úgy bizonyítottuk, hogy kutyából kivett artéria carotis externa spirálcsíkjaihoz [E. Müller-Schweinitzer, Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 292, 113-118 (1976)] in vitro 10 nM/liter-tői induló dózisokat adagoltunk. Az új vegyületek, érszükítő hatásuk alapján, migrének kezelésére használhatók. Továbbá, ha ezeket az I általános képletü vegyületeket elroncsolt agyú és gerincvelejü patkányoknak adjuk [Bril. J. Pharmac. Chemother. 30, 78—87 (1967)] 5 pg-lól mintegy 50 gg/kg-ig terjedő dózisokban i.v., vérnyomásemelkedéssel párosuló hoszszanlartó presszoros hatást fejtenek ki. A mellander-macskán [Angiologica 3, 77-99 (1966)] a nagy erekben erős, dózis-függő és hosszantartó konstrikciót okoznak 0,5-50 pg/kg-ig terjedő adagokban i.a. beadva. A vegyületek e hatásuk alapján vérnyomást fokozó szerként nyerhetnek alkalmazást. Végül a találmány szerint előállított I általános képletü vegyületek az alvás/ébrenlét ciklusnál kapott eredmények alapján szerotoninerg hatást fejtenek ki. Tekintettel erre a hatásra, valamint az Ungerstedt modellben kapott eredményekre, a vegyületekel antidepresszánsokként alkalmazhatjuk, különösen idősebb embereknél. A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Ezeknek a készítményeknek az előállításához a gyógyszerészetben szokásos segéd- és vivőanyagokat használhatjuk. A találmány szerinti eljárás kivitelezési módját a példákkal szemléltetjük. A példákban a hőmérsékleti értékeket Celsius-fokokban adjuk meg, korrekció nélkül. 1. példa 9,10-Dihidro-9'-tia~a~ergokriptin vagy N-( [ 2' R,5' S.lO'aS, lObS J-hexahidro-10b-hidroxi-5-izobutil-2-izopropil-3,6-dioxo-8H ,10H-oxazolo-13,2-a} tiazolof 4,3-c]pirazin-2-il) -6-metil-5R- ergolin-8$-karboxamid vagy / 5' a,l0aJ-9,10-dihidro- 12'hidroxi-2'-( 1-metilelil)-5'-( 2-metilpropil)-9'-íÍaergol(imcm-3' ,6’ ,18- irion 30 ml abszolút dimetilformamidot keverés közben - 15 °C-ra hütünk és 5 ml vízmentes acetonilrilben oldott 1 ml oxalilkloridot csepegtetünk hozzá, majd 2,95 g száraz 9,10-dihidro-lizergsavat adunk hozzá, s ekkor átmeneti oldódás után szürkésfehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet 0 °C- on keverjük, majd erős hűtés mellett 6 ml abszolút pirídinnel hígítjuk és hozzáadunk 1,40 g (2R,5S,10aS, l0bS)-2-amino-dihidro-10b-hidroxi-5-izobutil-2-izopropil-8H,10H-oxazolo[3,2-a]tiazolo[4,3-c]pirazin-3(2H),6(5H)-dion-hidrokloridot, 2 órán át erősen keverjük és a hőmérsékletét - 10 °C-ról lassan 0 °C-ra hagyjuk emelkedni. Feldolgozás szempontjából a reakcióelegyet erős hűtés közben 6,5 ml citrát pufferrel (pH = 4) hígítjuk és 2 n nátriumkarbonát oldattal lúgosra beállítjuk A reakcióelegyet metilénkloriddal háromszor extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátriumszu fát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a nyersterméket 100 g kovasavgélen kromatografáljak. A cím szerinti vegyület 3% metanolt tartalmam metilénkloriddal eluáljuk és metilénkloridéter keverékéből kristályosítjuk. Op.: 182-184° (bomlás közben); [a]f>ü = +9,6° (c = 0,5, dimetilformamid). Kitermelés 72%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő a) (6s,8aS)-Dihidro-6-izobutil-3H-tiazolo[3.4- aJpirazin-5(6H ) ,8(7H )-dion 95,8 g N-terc-butiloxikarbonil-L-leucint 450 ml vízmentes éterben feloldunk, az oldathoz 450 ml éterben oldott 61,0 g L-tiazolidin-4-karbonsavmetilésztert adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd hozzácsepegtetünk 200 ml abszolút éterben feloldott 94,4 g dicik lohexil-karbodiimidet. Az elegyet 90 percig keverjük és a karbamidról leszűrjük. A szürletet egymás után 1 n sósavoldattal, jeges vízzel, 2 n nátriumhidrogénkarbonát oldattal és jeges vízzel extraháljuk. Étemel végzett háromszori utóextrahálás után a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így előállított sárga gyantát közvetlenül tovább reagáltalak. Az így kapott védett dipeptidet feloldjuk 350 mi vízmentes metilénkloridban és a tiszta oldathoz jeges hűtés közben 140 ml trifluorecetsavat adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, ezután a vörösbarna oldatot rotációs bepárlóban besűrítjük, majd metilénkloridban felvesszük és 2 n nátriumkarbonát oldattal lúgosra beállítjuk. Az elegyet metilénkloriddal még kétszer extraháljuk, ezután a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az anyagot éterben felvesszük, majd hexánt adunk hozzá, s ekkor a cím 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
