190400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új eburnán-oxim-származékok előállítására
I 1 190400 2 sét, granulálásit és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). Találmányunkat részletesebben az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa ( + )-14-Oxo-15-hidroxiimino-eburnán( 3a,16a) (Z-izomer) és sósavas sója 4,0 g (13,6 mmol) ( - )-vinkamon (3a, 16a) 80 ml abszolút benzollal készített oldatához 13,6 ml (148 mmol) frissen desztillált tercier-butil-nitritet, majd néhány perc után 3,8 g (34 mmol) kálium-terc-butilátot adunk. Az oldatot nitrogén atmoszférában 1-1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jéghűtés közben 15 g ammóniumklorid 150 ml vízzel készített oldatával bontjuk meg. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist háromszor 30 ml diklórmetánnal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szürletböl az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A maradék olajat metanolból kristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület súlya 2,05 g. Kitermelés: 47%. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok alapján a végtermék Rf értéke nagyobb a kiindulási anyagénál (KG-G, diklórmetán-metanol elegy). Olvadáspont: 158-159 °C (metanol). [a]D = +78,4° (c = 1,15, kloroform). Elemanalízis eredmények a C,9H2INj02 összegképlet (mólsúly: 323,38) alapján: számított %: C = 70,57; H = 6,54; N = 12,99; talált % : C = 70,60; H = 6,60; N = 12,92. IR(KBr): 3200-2600 (széles kelátos OH), 1710 (CO), 1630 cm "1 (C = N). MS (m/e, %) : 324 (M + 1,24), 323 (M+, 100), 306 (15), 294 (40), 277 (53), 276 (42), 264 (10), 253 (12)... 'H-NMR (CDClj, 6): 14,47 (1H, s, N-OH), 8,40-7,27 (4H, m, aromás), 4,26 (1H, s, 3-H), 1,03 (3H, t, J = 8Hz, CH2-CH3). 13C-NMR (CDClj, 6): 158,0 (CO), 148,0 (C=N), 134,0 (C-13), 130,7 (C-2), 129,9 (C-8), 125,3-125,0 (C-10/C-11), 118,6 (C-9), 116,8 (C-12), 115-1 (C-7), 53,5 (C-3), 50,7 (C-5), 44,8 (C-19), 44,2 (C-16), 31,0 (C-20), 23,5 TC-17), 20,6 (C-18), 16,3 (C-6), 9,0 (C-21). A metanolos kristályosítás anyalúgjához pH = 3 értékig sósavas metanolt adunk, így további 0,9 g (18,3%) cím szerinti vegyületet kaphatunk sósavas só formájában. összkitermelés : 65,3%. 2. példa ( + )-14-Oxo~15-hidroxiimino-eburnán(3a, 16a) (Z-izomer) és ( - )-14-oxo-15-hidroxiimino-eburnán( 3a, 16a ) (E-izomer) Mindenben az 1. példában leírtak szerint jártunk el, egészen az ammóniumkloridos megbontásig. A reakcióelegy megbontása után az elválasztott benzolos fázist háromszor 15 ml 2,5%-os vizes kénsav-oldattal extraháljuk, a kénsavas extraktumot jéghűtés közben tömény vizes ammóniumhidroxidoldattal pH = 9 értékre lúgosítjuk, háromszor 30 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szilárd, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szürletböl az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. Az így kapott 2,4 g súlyú olajat (55%) preparatív rétegkromatográfiásan két anyagra választjuk szét (KG-PF254 + 3é6. diklórmetán :metanol = 20:2, eluálás : acetonnal, a Z-izomer Rf értéke nagyobb az E-izomerénél). A nagyobb Rrértékű anyagot metanolból kristályosítjuk, így 1,04 g cím szerinti Z-izomert kapunk. Kitermelés: 24%. A kisebb Rf értékű anyagot petroléterrel jól szűrhető állapotba hozzuk, szűrjük és szárítjuk. így 0,9 g cím szerinti E-izomert állítunk elő. Kitermelés: 20,5%. Olvadáspont: 202-203 °C (petroléter). [aJs46 = -198° (c = 1, kloroform). Elemanalízis eredmények a C19H21N302 összegképlet (molsúly: 323,38) alapján: számított %: N = 12,99; talált %: N = 12,80. 'H-NMR (CDClj, DMSO-d6:8): 8,38-7,27 (4H, m, aromás), 4,30 (1H, s, 3-H), 0,98 (3H, t, J = 8 Hz CH2CH ) ■3C-NMR(CDClj, DMSO-de, 8): 156,8 (CO), 150,7 (C = 7), 134,6 (13-C), 130,9 (C-2), 130,3 (C-8), 124,0 (C-10), 123,9 (C-ll), 118,2 (C-9), 116,0 (C-12), 112,4 (C-7), 52,0 (C-3), 51,4 (C-5), 45,3 (C-19), 45,1 (C-16), 28,3 (C-20), 25,7 (C-17), 20,3 (C-18), 16,0 (C-6), 10,2 (C-21). IR(KBr): 3250 (OH, éles), 1700(CO). 1630 cm"' (C = N) MS (m/e, %): 324 (M+1,24), 323 (M+, 100), 306 (27), 294 (46), 277 (66), 276 (62), 264 (16), 253 (13)... Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új racém és optikailag aktív la és/vagy Ib általános képletű ebumán-oxim-származékok - mely képletben R jelentése etil-csoport - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely racém vagy optikailag aktív II általános képletű ebumamonin-származékot - mely képletben R jelentése a fenti - valamilyen tercier-(4-8 szénatomos)-alkil-nitrittel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott la és Ib általános képletű ebumánoxim, Z,E-izomer-keveréket szétválasztjuk és/vagy kívánt esetben a kapott racém vagy optikailag aktív 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
