190399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás E-homoeburnán-származékok előállítására
1 2 . 190 399, mas oldószerek körét a kristályosítandó anyag old- 1 hatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. Az I általános képletü vegyületek körébe eső, különösen a 3ß,17a-transz-vegyületek antihipoxi- 5 ás hatását az egerek túlélési idején mérjük le normobarikus hipoxiában. A vizsgálatot az alábbi módon végezzük. 5 db hím egeret 3 1-es üveghengerbe helyezünk, amelyen 96% nitrogént és 4% oxigént tartalmazó gáz keveréket áramoltatunk át. A behelyezéstől az elpusztulásig eltelt időt mérjük. A kezeletlen állatok átlagos pusztulási idejének kétszeresénél még élő állatokat védettnek tekintjük. Az anyagokat 10-10 állatnak intraperitonálisan adjuk be 50 mg/ testsúly kg-os dózisban 30 perccel az üveghengerbe helyezés előtt. A vizsgálati eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg. ~n 1. táblázat Vegyület túlélési idő Védés átlag ± szórás % % perc (±)-Transz-14- oxo- 15-etoxikarbonil-E-homo-ebur-8,3 ± 1,1 ±32 20 nán (3ß,17a) Kontroll 6,3 ±1,45 0 Vinkamin 7,1 ±1,30 ±13 0 Az I általános képletü vegyületek körébe eső, különösen a 3a,17a-cisz vegyületek értékes antidepresszív hatást mutatnak. Az I általános képletü hatóanyagot a gyógyá- 4Q szatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal öszszekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményitöt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp, stb,) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes 55 oldat vagy szuszpenzió, stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósító- 60 szereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat, stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag 65 ».értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például aZ alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. I. példa ( ± ;-Cisz- 14-oxo-15-etoxikarbonil- E-homo-eburnán(3a,17a) A 181 495 számú magyar szabadalmi leírásban leírtak szerint előállított (±)-la-etil-lß-(2’,2’dietoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin-hidrogénklorid 880 mg (1,90 mmol)-jából 25 ml diklórmetánban 10 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal a bázist felszabadítjuk. Az elválasztás után az extrakciót 5 ml diklónnetánnal megismételjük. A szerves fázisokat összegyűjtjük, szilárd, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A visszamaradt olajat 15 ml abszolút benzolban oldjuk, az oldathoz 258 mg (2,3 mmol) kálium-tercbutilátot adunk és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűlt reakcióelegyet jéghűtés közben ecetsavval pH = 6-ig semlegesítjük, majd az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékot 20 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot 10 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázva pH = 9-ig lúgosítjuk. Elválasztás után újabb 5 ml diklórmetánnal az extrakciót megismételjük, a szerves fázist elválasztjuk. Az Összegyűjtött szerves fázisokat szilárd, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A visszamaradt 560 mg olajat 1,5 ml metanolból kristályosítjuk. így 480 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 66,5%. Olvadáspont: 143-144 °C (etanol). IR(KBr): 1738 (észter), 1690 cm“1 (laktám). MS (m/3,%): 380 (M+, 100), 379(35), 363(20), 352(17), 351(26), 335(12), 323(9,1), 307(55), 252 (35), 237(17), 1h-NMR (CDClj) 5): 8,52-7,35 (4H, m, aromás), 4,31 (2H, q J = 7,2 Hz, OCH2), 4,08 (1H, s, 3-H), 3,75 (1H, d, J = Il Hz, 15-H), 1,34 (3H, t, J + 7,6 Hz OCH2CH3), 0,91 (3H, t, J + 8, 1 Hz, CH2CH3). 3
