190396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidon-származékok előállítására
1 190 396 2 Kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát 20% színezőanyag 0,5% poli-(vinil-pirrolidon) 4,0% B komponens mikrokristályos cellulóz 8,0% kukoricakeményítő 8,0% nátrium-glikolát 4,0% magnézium-sztearát 0,5% Az A komponens első három helyen felsorolt alkotórészeit összekeverjük, hozzáadjuk a poli(vinil-pirrolidon) tömény oldatát és granuláljuk. Szárítás és a szárított granulátum vizsgálata után hozzáadjuk a felsorolt alkotórészeket tartalmazó B komponenst és olyan tablettákká préseljük, melyek egyenként 5 mg, 25 mg, vagy 50 mg szabad bázist tartalmaznak. (Az A komponensben a kalcium-hidrogén-foszfát adott esetben helyettesíthető laktózzal vagy mikrokristályos cellulózzal). 16. példa Injekciós alkalmazásra állítunk elő gyógyszerkészítményt úgy, hogy ionmentesített, steril vízben oldunk 1-5% 2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butilamino]-5-(6-metil-pirid-3-iI-metil)-4-pirimidon sósavas sót. Az oldatot szűréssel tisztítjuk, ampullákba töltjük, lezárjuk, majd sterilizáljuk. A megfelelő ampulla 2 ml oldlatot tartalmaz. 17 17. példa a) 4,86 g 4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butilamin és 2,76 g cián-amid 50 ml propán-1-ol-ban lévő elegyét 8-9 pH-ra savanyítjuk és 24 óra hosszat a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. Ezután a propán-l-olt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk. Az oldatot leszűrjük és a szűrletet 200 ml propán-1-ol-lal hígítjuk. A hígított oldatot jégre öntjük. A képződő csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vákuumban 80 °C-on 3 óra hosszat szárítjuk: így 3,42 g 4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butil-guanidin hidrogén-szulfátot kapunk. b) 0,89 g 2-formil-3-(2-metil-5-piridil)-propionsav metilésztert 1,5 g 4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)butil-guanidin hidrogén-szulfát és 0,65 g nátriummetoxid 50 ml metanolban lévő elegyéhez adunk és a reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletén 24 óra hosszat keverésben tartjuk. A metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon 5 tf/tf%-os metanolos kloroform oldattal eluáljuk. Az eluátumot összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. így l,32g2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)butil-amino]-5-(6-metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidont kapunk, melynek olvadáspontja 156-157 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (2) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, mely képletben Rí halogénatom vagy nitrocsoport, R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 1-3 szénatomos alkiléncsoport, R4 3-piridil-, N-oxo-3-piridil-, 6-metil-3-piridi!-, N-oxo-6-metiI-3-piridil-, 6-hidroxi-metiI-3-piridil-, 4.6- dimetil-3-piridil-, N-oxo-4,6-dimetil-3-piridil-, 6-hidroxi-metil-4-metil-3-piridil-, 5,6-dimetiI-3- piridil-, N-oxo-5,6-dimetil-3-piridil-, 6-hidroximetil-5-metil-3-piridil-, 4-piridi!-, vagy N-oxo-4- piridil-csoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely (3) általános képletű vegyületet - ahol Rí, R2 és R, a tárgyi körben megadott jelentésű - vagy annak sóját egy (4) általános képletű vegyülettel - ahol R4 a tárgyi körben megadott jelentésű és R6 egy aminnal helyettesíthető csoport - reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben, ha R4 jelentése N-oxo-6-metil-3-piridilcsoport; N-oxo-4,6-dimetil-3-piridiI-csoport, vagy N-oxo-5,6-dimetil-3-piridil-csoport, valamely szerves anhidriddel reagáltatva olyan (2) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R4 6-hidroximetil-3-piridil ; 6-hidroxi-metil-4-metil-3-piridil-; vagy 6-hidroxi-metil-5-metil-3-piridil-csoport, és kívánt esetben a kapott (2) általános képletű vegyületet ismert módon gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk; vagy b) valamely (10) általános képletű guanidinszármazékot - ahol R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (11) általános képletű vegyülettel - ahol R4 jelentése a (4) általános képletnél megadott és R„ 1-4 szénatomos alkil-, benzilvagy fenilcsoportot képvisel - reagáltatunk, majd kívánt esetben az olyan kapott vegyületet, ahol R4 jelentése N-oxo-6-metil-3-piridil-, N-oxo-4,6-dimetiI-3-piridil- vagy N-oxo-5,6-dimetil-3-piridilcsoport, valamely szerves anhidriddel reagáltatva olyan megfelelő, (2) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R4 jelentése 6-hidroxi-meti!-3- plridil-, 6-hidroxi-metil-4-metil-3-piridil- vagy 6- hídroxi-metiI-5-metil-3-piridil-csoport, és kívánt esetben a kapott (2) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, olyan (2) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, brómatom, R2, R3 és R4 jelentése pedig az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy olyan (3) vagy (10) általános képletű kiinduló anyagot alkalmazunk, amelyben R, jelentése brómatom, R2 és R3 pedig a már megadott jelentésű. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, olyan (2) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 metilcsoport, R„ R3 és R4 pedig a már megadottakat jelenti, azzal jellemezve, hogy olyan (3) vagy (10) általános képletű kiinduló anyagot alkalmazunk, amelyben R2 meti[csoportot képvisel, míg R, és R3 a már megadott jelentésű. 4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, olyan (2) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R4 pirid-3-iI, 6-metíI-pirid-3-il- vagy 5.6- dimetil-pirid-3-il-csoport, R,, R2, R3 pedig az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 S5 10
