190396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidon-származékok előállítására
1 190 396 2 hidroxid oldat elegyében. Sósav hozzáadásával a reakcióelegy pH-ját 2-re csökkentjük, majd az etanolt kidesztilláljuk a rendszerből. A kapott anyagot kloroformmal extrahálva 57,1 g olajat nyerünk. Az olajat 554 ml 1,5 N híg sósavval extraháljuk, majd még hígabb sósavval újból extraháljuk. Az összegyűjtött sósavas extraktumokat faszénnel kezeljük, szűrjük, majd kloroformmal extraháljuk, a kloroformot bepárlással eltávolítjuk. így, 49,5 g 5-nitro-2- (3-ciano-propil)-3-metil-piridint nyerünk. Olvadáspont: 51,5-53 °C. c) 5,9 g 5-nitro-2-(3-ciano-propil)-3-metil-piridint 150 ml etanolban 10%-os aktív szénre felvitt palládiummal hidrogénezünk 140 kPa nyomáson 2.5 órán keresztül. A leszűrt oldatot szárazra pároljuk és a terméket éterrel eldörzsöljük, így 4,70 g 5- amino-2-(3-ciano-propil)-3-metil-piridint nyerünk. Olvadáspontja: 103-105 °C. d) 23 g 5-amino-2-(3-ciano-propil)-3-metil-piridint 12,47 g lítium-alumínium-hidriddel 750 ml tetrahidrofurán és 750 ml dietiléter elegyében, három órát meghaladó reakcióidővel redukálunk. Sárgás olaj formájában 20,8 g 5-amino-2-(4-amino-butil)-3- metil-piridint nyerünk. Jellemző NMR sávok (CDCI3) (p.p.m) és multiplicitás; — CH2CH2CH2NH2 1,3-1,9, multiple«; 3CH3 2,22, szinglett; C7/2(CH2)C7/2NH2 2,6-2,8, multiple«; 5-NHj 3,5; 4-piridil proton 6,77 dublett; 6- piridil proton 7,88, dublett. e) 5,11 g 5-amino-2-(4-amino-butil)-3-metil-piridint 47 ml 48%-os bróm-hidrogénsavban reagáltatunk 4,98 g réz-bromiddal és 0,18 g rézporral. Hozzáadjuk 2,45 g nátrium-nitrit 16 ml vízzel készült oldatát 45 perc alatt, 5-8 °C közötti hőmérsékleten. Egy órán keresztül ezen a hőfokon, majd további 3.5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, kén-hidrogént vezetünk át rajta, miközben nátrium-hidroxid-oldat adagolásával hirtelen 11-re emeljük a reakcióelegy pH-ját. Ez utóbbi folyamat alatt a kicsapódó rézsókat időnként kiszűrjük. A terméket pH 11-nél kloroformmal extraháljuk, szárazra pároljuk, így 4,95 g, 35-37 °C olvadáspontú 5-bróm-2-(4-aminobutil)-3-metil-piridint nyerünk. f) 2,12 g 5-bróm-2-(4-amino-butil)-3-metil-piridint és 3,18 g 2-nitro-amino-5-(6-metil-pirid-3-ilmetil)-4-pirimidont 12 ml piridinben visszafolyós hűtővel ellátott készülékben 9,5 órán keresztül forraltunk. A piridint vákuummal eltávolítottuk, a maradékot 2 x 50 ml n-propanollal kezeltük,, melyet ismételten elpárologtattunk és kloroformmal porítottuk. Szűrtük, az oldatot szilikagélen kromatografáltuk 10:1 arányú kloroform-metanol elegyben. A terméket kristályosítottuk etanol-éter elegyből, 2,44 g 2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(6-metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidont kaptunk; olvadáspont: 151-152 °C. Analízis a C21H24BrN50 összegképletre: számított : C 57,01; H 5,46; N 15,83; Br 18,06%; talált: C 56,83%; H 5,30; N 15,69; Br 18,11%. 2. példa Az 1. példa e) lépésében leírt eljárással előállított 0,5 g 5-bróm-2-(4-amino-butil)-3-metil-piridint az 1/f példában leírt módon reagáltattunk 0,57 gmól 2-metil-tio-5-(pirid-4-il-metil)-4-pirimidonnal. így 0,15 gmól 2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butilamino]-5-(pirid-4-il-metil)-pirimidont nyertünk. Olvadáspont: 176-177,5 °C. Analízis a C20H22BrN5O összegképletre: számított : C 56,08; H 5,17; N 16,35; Br 18,65%; talált : C 56,18; H 5,08; N 16,45; Br 18,43%. 3. példa Az 1. példa e) lépésében leírt eljárással előállított 1,04 g 5-bróm-2-(4-amino-butil)-3-metil-piridint reagáltatunk 1,42 g 2-nitro-amino-5-(N-oxo-6- meti!-pirid-3-il-metil)-4-pirimidonnal az 1. példa f) lépésében leírt körülmények között. így 0,48 g 2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-i))-butil-amino]-5-(N-oxo-6- metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidont kapunk. Olvadáspont: 193-194,5 °C. Analízis a C2,H24BrN502 összegképletre: számított : C 55,03; H 5,28; N 15,28; Br 17,43%; talált: C 54,67; H 5,41; N 15,09; Br 17,60%. 4. példa A 3. példa szerinti eljárással előállított 2-[4-(5- bróm-3-metiI-pirid-2-il)butil-amino]-5-(N-oxo-6- metíl-pirid-3-il-metil)-4-pirimidonból 0,9 g-ot 6 ml diklór-metánban reagáltatunk 1,65 g trifluor-ecetsav-anhidriddel. A reakcióidő két nap, ezt követően az oldószert eltávolítjuk vákuummal, majd a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárazra pároljuk. így 0,42 g 2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butil-aminoJ-5-(6- hidroxi -metil-pi rid-3-il-metil)-4-pirimidont nyerünk. Olvadáspont: 61-70 °C. A tennék visszaszilárdul 120 °C körüli hőmérsékleten, majd ismét olvad 160-165 °C között. Analízis a C21H24BrN502 • 1,23 H20 összegképletre: számított: C 52,50; H 5,50; N 14,58%; talál«. C 52,34; H 5,35; N 14,49%. (súlyveszteség 40-80 °C között 4,6%, azaz 1,23 H20) J. példa a) Az 1. példa d) lépése szerinti eljárással előállított 5-amino-2-(4-amino-butil)-3-metil-piridinből 1,5 grammot nátrium-nitrittel, réz(I)kloriddal, rézporral és sósavval reagáltatunk ugyanolyan körülmények között, mint az 1 .e) példa szerinti eljárás5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
