190396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidon-származékok előállítására
1 190 396 2 csoportokat tartalmazó, találmányunk szerinti eljárással előállított pirimidon származékok köréből a következők: 2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(6-metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidon; 2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(pirid-4-il-metil)-4-pirimidon; 2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-íl)-butíl-amíno]-5- (6-hidroxi-metil-piríd-3-il-metil)-4-pirimidon és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói. E pirimidon-származékok közül a 2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(6-metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidon egy sajátságos, külön előnyt mutat az egyéb hisztamin antagonistákhoz képest, nevezetesen azt, hogy nem lép be a központi idegrendszerbe. Ezt patkányokon végzett teljes röntgenfelvétel készítésével mutattuk ki. A találmány szerinti eljárással előállított (2) általános képletű pirimidon-származékok olyan 4-pirimidon-vegyületek, amelyek egyensúlyban vannak a megfelelő 6-tautomerekkel. Ezek a vegyületek kisebb mennyiségben léteznek úgy is, mint hidroxitautomerek és a pirimidon gyűrű az A) képletsorban vázolt formákban fordulhat még elő. Természetesen mindezek a tautomer formák a találmány körébe esnek. A (2) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sókat képeznek farmakológiailag elfogadható savakkal, mint például a sósavval, kénsavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval. borkősavval, citromsavval, maleinsawal, tejsavval, 2-hidroxi-etán-szulfonsawal, etán-diszulfonsavval, etán-szulfonsavval, és kámfor-szulfonsavval. A találmány szerinti vegyületek előállíthatok a (3) általános képletű vegyületek - ahol a képletben R,, R2 és Rj jelentése a (2) általános képletnél megadott - és sóik, valamint a (4) általános képletű vegyületek reakciójával: X (4) általános képletű vegyületben R4 jelentése azonos a (2) általános képletű vegyületeknél megadottakkal; R6 pedig egy, aminocsoporttal helyettesíthető csoport. Amikor olyan (2) általános képletű vegyületet kapunk, ahol az R4 csoport N-oxo-6- metil-3-piridil- vagy N-oxo-4,6-diometil-3-piridilvagy N-oxo-5,6-dimetil-3-piridil-csoport, azt olyan (2) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, ahol R4 6-hidroxi-metii-3-piridil, vagy 6-hidroximetil-4-metil-3-piridil-, vagy 6-hidroxi-meti!-5- metil-3-piridil-csoport, és kívánt esetben a kapott (2) általános képletű vegyületet annak gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. Azokat a (2) általános képletű vegyűleteket, amelyekben R4 N-oxo-6-metiî-3-piridil-, N-oxo-4,6-dimetil-3-piridil-, vagy N-oxo-5,6-dímetil-3- piridil-csoportot jelent, szerves anhidridekkel, például trifluor-ecetsav-anhidriddel való reakció útján átalakíthatjuk olyan (2) általános képletű vegyietekké, melyekben R4 6-hidroxi-metil-3-piridil-, 6- hidroxi-metil-4-metil-3-piridil-, vagy 6-hidroximetil-5-metil-3-piridil-csoportot jelent. A (2) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sóit a szokásos módszerekkel állítjuk elő, például valamely (2) általános képletű vegyület oldatát a megfelelő sav oldatával reagáltatva. Az R6 csoportra példaként az 1-4 szénatomos alkil-tio-, (különösen metil-tio-), benzil-tio-csoportot, klór- és brómatomot, és nitro-amino-csoportot említjük. Előnyös a nitro-amino-csoport. A reakciót emelt hőmérsékleten, oldószer jelenlétében végezzük, például 80-170 °C között, előnyösen 120-140 °C között, vagy egy melegített oldószerben, például a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén. Az oldószert a reaktánsok oldhatósági sajátságainak és az Rs csoport természetének függvényében választjuk meg. Előnyös oldószer a piridin, pikolin vagy pikolinok elegye; 1-4 szénatomos alkohol - előnyösen etanol vagy propanol-, 1,2-etándiol; ketonok, mint például acélon vagy 2-butanon; magas forráspontú alkoxi-aril-éter, mint például anizol; vagy poláros aprotikus oldószer, mint például dimetil-formamid, dimetil-acetamíd, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforsav-triamid, szulfolán, acetonitril vagy nitro-metán. Az R, helyében halogénatomot tartalmazó (3) általános képletű vegyületek előállíthatok a (3a) általános képletű megfelelő vegyületek Sandmeyer reakciójával, amely az R, aminocsoport diazotálását és a diazocsoport halogénatommal való helyettesítését jelenti. Az Rj helyében halogénatomot tartalmazó (3) általános képletű vegyületek előállíthatok még a (3b) általános képletű, megfelelő vegyületből halogénezéssel. A (3b) általános képletben R2 és R3 a (2) általános képletnél megadottakkal azonos. A (3) általános képletű amin előállítását - ahol R, ebben az esetben brómatom - leírtuk a 8 208 749 számú brit bejelentésünkben. így a (3c) általános képletű vegyűleteket és sóikat (ahol R2 és R3 helyettesítők azonosak a (2) általános képletnél megadottakkal) előállíthatjuk a (3b) általános képletű, megfelelő vegyületek brómozásával, elektrofil brómozószer segítségével. Elektrofil brómozó vegyület lehet például bróm- vagy dibróm-cianursav poláros közegben, amelyek Br+ ionokat adnak le. Ilyen közeg lehet például az óleum vagy fluor-szulfonsav. Br+ ion fejleszthető bróm-hidrogénsavból vagy bromid ionból oxidáló poláros közegben. Például a bróm-hidrogénsav kén-trioxid oldat hatására oxidálódik, bróm keletkezik, mely disszociál és Br+ ion keletkezik. A kén-trioxid oldat lehet például freonban, például 1,1,2-trifluor-trikIóretánban vagy kénsavban, például óleumban. A brómhidrogénsav származhat a (3b) általános képletű vegyület dihidrogén-bromid sójából, különösen akkor, ha a reakciót kén-trioxid és freon alkalmazásával végezzük. Ha a kén-trioxid oldat óleum, akkor a bróin-hidrogénsavat egy bromidból, például alkálifém-bromidból, mint például kálium-bromidból fejleszthetjük. A (3b) általános képletű vegyületek semleges komplexet képeznek kén-trioxiddal. Ennek az a hatása, hogy a brómozáshoz aktiválja a (3b) általános képletű vegyületek pirimidin gyűrűjét. Ezért előnyös az a közeg, amelyben a kén-trioxid oldódik. A brómozási reakcióhoz előnyös közeg az óleum vagy a freonban oldott kén-trioxid. Ha az alkalmazott közeg óleum, annak legalább 20 s%-osnak kell 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
