190371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éter-tipusú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

190 371

2

B ) lépés :

6-12 Fonnil-3 -liidroxifeiwxi )-lu xánsar előállítása

0,496 (0,002 mól) 6-(4-benzofuraniloxi)-hexánsav és 75 ml száraz metanol oldatát - 65 °C hőmérsékletre hűljük, és keverés közben ugyani,(tv ozonizáljuk. ahogyan ezt fentebb az 5-(2-formil-3- hidroxifenoxi)-N-metilszulfonil-pentánamid előállításánál leírtuk. így 6-(2-formil-3-hidroxifenoxí)hexánsavhoz jutunk, mely benzol-pelroléter elegyböl átkristályosítva 90-92 °C-on olvad.

Analízis eredmények a C13H1605 összegképlet alapján :

számított: C = 61,89%; H = 6,39%; talált: C = 6l,88%; H = 6.29%.

11. példa

4 - ( 2-Formil-3-acetilaminofeno.\imetil )-henzoesavetilészter előállítása

0,45 g (0.0025 mól) 2-acetilamino-6-hidroxibenzaldehid, 0,61 g (0,0025 mól) 4-brómmetilbenzoesav-etilészter, 0,38 g vízmentes káliumkarbonát, 50 mg nátriumjodid és 20 ml 95%-os etanol keverékét

4.5 órán át reagáltatva 4-(2-formil-3-acetilaminofenoximetil)-benzoesav-eti)észtert kapunk, mely etanolból átkristályositva 116-119 °C-on olvad. Analízis eredmények a C,qHiqN05 összegképlet alapján:

számítót: C = 66.85%; H = 5,61%; N = 4,10%;

talált: C = 66,76%; H = 5,61 % ; N = 3,87%.

12. példa

4 - ( 2-Formil-3-acetilaminofenoximetil ) -henzoesav előállítása

0,45 g (0,00132 mól) 4-(2-formil-3-acetilaminofenoxietil)-benzoesav-etilésztert 10 ml 95%-os etanolban keveréssel szuszpendálunk, és 1 órán át 1,32 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot adagolunk hozzá, majd 3 ml vízzel hígítjuk, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. További 15 ml vizet teszünk hozzá, és ismét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, és a vizes fázist hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. A szilárd csapadékot szűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és etanolból átkristályosítjuk. így

4-(2-formil-3-acetilaminofenoximeti!)-benzoesavat kapunk, op.: 242-244 °C (bomlással).

Analízis eredmények a C17H1SN05 összegképlet alapján:

számított : C = 65,17%; H = 4,83%; N = 4,47 % ; talált: C = 65,27%; H = 4,93%; N = 4,23%.

13. példa

2- ( 2- Formil-3-hidroxifenoximetU ) -henzoesav előállítása A ) lépés :

2-( 2-Metil-4-henzofuraniloximetil) -benzoesavmetilészter előállítása

2,13 g (14.4 mól) 2-metil-4-hidroxibenzofurán, 3,29 g (14,4 mmól) 2-brómmetilbenzoesav-metilészter. 2,135 g vízmentes káliumkarbonát. 87 mg nátriumjodid és 20 ml metanol keverékét ugyanúgy reagáltatjuk. ahogyan ezt az 5. példa A) lépésében leírtuk. így 2-(2-metil-4-benzofuraniloximeti!)benzoesav-metil-észterhez. jutunk, op.: 93 95 °C. Analízis eredmények a C18H1604 összegképlet alapján :

számított: C = 72,96%; H = 5,44%; talált: C = 72.74%: H = 5.26%.

Bj lépés:

2-12-Fonnil-3-hi<lroxifenoximetil J -henzoesav előállítása

1.212 g 2-(2-metil-4-benzofuraniloximetil)-metilészter és -etilészter keveréket 180 ml abszolút elanolban oldunk, és ugyanúgy ozonizáljuk. ahogyan ezt az 5. példa B) lépésében leírtuk. így a 2-(3-acetoxi-2-fomilfenoximeti!)-benzoesav metilészlerének és etilészterének olajszerű keverékéhez jutunk. Ezt az anyagot 15 ml 95%-os elanolban oldjuk, és 15 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal ugyanolyan módon kezeljük, ahogyan ezt a 6. példában leírtuk, így 2-(2-formil-3-hidroxi-fenoximetil)-benzoesavhoz jutunk, op.: 218-219.5 °C.

Analízis eredmények a CI5H,,05 összegképlet alapján :

számított: C = 66.17%; H=4.44%: talált: C = 65.91%; H = 4,50%.

14. példa

5-[4-( 2-Forniil-3-ludroxifenoximetil i -fenil jtetrazol előállítása

A ) lépés :

4-( 2-Metil-4-henzofuraniloximetil l-henzonitril előállítása

5,18 g (0,035 mól) 2-metil-4-hidroxibenzofurán. 6,86 g (0.035 mól) 4-brómmetilbenzonitril. 5.2 g vízmentes káliumkarbonát, 0.21 g nátriumjodid és 50 ml etanol keverékét ugyanúgy reagáltatjuk. ahogyan ezt az 5. példa A) lépésében leírtuk. így 4-(2- metil-4-benzofuraniloximetil)-benzonitrilt kapunk, op.: 84-85 °C.

Analízis eredmények a CnHuN02 összegképlet alapján :

számított: C = 77,55%; H=4,98%; N = 5.32%; talált: C = 77,57%; H = 5.02%; N = 5.22%.

B) lépés:

5-[ 4-t 2-M etil-4-benzqfuraniloximetil)-fenil]letrazol előállítása

3.92 g (0,015 mól) 4-(metil-4-benzofuraniloximetil)-benzonitril, 0,97 g nátriumazid, 0,8 g ammóniumklorid és 20 ml dimetilformamid keverékét 3 órán át keverés közben 125-130 °C-on hevítjük. Utána a keveréket enyhén lehűtjük, és 0,065 g nátriumnitrit, jég és 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyébe öntjük. A kapott elegyet éterrel extraháljuk, majd a vizes fázist tömény sósavval megsavanyít-D

10

15

20

25

30

35

A0

45

50

55

60

65

12