190371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éter-tipusú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 . 190 371 2 A találmány tárgya eljárás gyógyászatban alkalmazható éter-típusú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A sarlósejtes vérszegénység (anaemia) lényegében gyermekkori betegség. Legfőbb tünetei a krónikus (idült), hemolitikus (vörösvértestek oldódásával járó) vérszegénység és az erek elzáródásával járó krízises állapotok, melyek súlyos fájdalmat, továbbá hosszú időn át tartó, kiterjedt szervi károsodást idéznek elő. A betegségnek szisztémás hatásai is vannak, így például a fertőzésekkel szemben való fokozott érzékenység, károsult növekvés és fejlődés. A sarlósejtes vérszegénységben szenvedő betegek vörösvértestjeiben levő hemoglobin (túlnyomóan „sarlós hemoglobin”, a továbbiakban Hb-S) viselkedése különbözik az egészséges felnőttek vörösvértestjeiben levő hemoglobin (túlnyomóan Hb-A forma) viselkedésétől, mégpedig a következő lényeges vonásokban. (A) Az oxigén disszociációs görbéje Ha a hemoglobin oxigénnel való telítettségi százalékát az oxigén parciális nyomásának függvényeként ábrázoljuk úgy, hogy az abszcisszán ábrázoljuk az oxigén parciális nyomását, amelyet esetenként mint oxigéntenziót jelölünk, és az ordinátán ábrázoljuk a hemoglobin oxigénnel való telítettségi százalékát, akkor jellegzetes, szigmoid görbét kapunk. Ha az egészséges felnőttek teljes vérének jellemzésével kapott görbét összehasonlítjuk a sarlósejtes vérszegénységben szenvedő betegek teljesvérére jellemző görbével, akkor az utóbbi jobbra eltolódik. Ez annyit jelent, hogy a sarlós vörösvértestekben levő hemoglobin oxigénaffinitása csökkent mértékű a normális vörösvértestekben levő hemoglobin oxigénaffinitásához képest, tehát a sarlós vörösvértest hemoglobinjának esetében nagyobb oxigéntenzió (az oxigénnek nagyobb parciális nyomása) szükséges egy adott telítettségi százalék kialakulásához. (B) A dezoxihemoglobin-tetramér Ha a sarlósejtes vérszegénységben szenvedő betegek vörösvértestjeiből fiziológiás körülmények között in vitro az oxigént elvonjuk, akkor a vörösvértestekben levő Hb-S hosszú „polimérekbe” rendeződő halmazokat képez, amelyek a dezoxi-Hb-S molekulák nem-kovalensen kötött sorait tartalmazzák, és viszkózus, parakristályos gélt alkotnak. Ezt az oxigénelvonástól függő gélképződést kíséri a vörösvértest torzulása (melyet általában sarlósodásnak nevezünk), melynek során jellegzetes sarló- és fagyallevél-forma alakul ki, és a vörösvértest alakváltozási készsége elvész. Egészséges, felnőtt egyénekből származó vörösvértesteken nem figyelhető meg ez a viselkedés. A gélképződés és sarlósodás oxigéntelítéssel megfordíható, ennek során a dezoxi-Hb-S az oxigénezett konformációvá alakul át, kivéve azt a hányadát, mely irreverzibilisen sarlósodon sejtekből (ISC sejtek) áll, s ezeket jellemzi, hogy nem képesek újra felvenni a normális, dikonkáv tárcsaformát, a Hb-S gél oldódása után sem. Jóllehet a fenti történések pontos kapcsolatait még nem értjük teljesen, bizonyos, hogy a sarlósodás és az alakváltozási készség elvesztése szerepet játszik a betegség kórélettanában : a sarlósejtes vérszegénységben szenvedő betegek vénás vérében a vörösvértestek 30-60 százaléka típusosán sarlósodon. Mivel e betegség eredete genetikai hiányosság, azért a sarlósejtes vérszegénység valódi gyógyítása (oki kezelése) nem lehetséges, eltekintve a génsebészettől. A hatásos orvosi beavatkozás jelenleg tüneti kezelésre korlátozódik, s a fertőzések kezelésére, továbbá az érintett szervek terápiájára irányul. Jelenleg a kutatás fő célja olyan gyógyszer felfedezése, amely kompenzálni képes a sarlósejtes vérszegénység alapvető hiányait; mindeddig azonban egyetlen vegyület sem bizonyult kielégítően hatásosnak, s egyszesmind eléggé biztonságosnak ahhoz, hogy általánosan elfogadható legyen. (Áttekintés található a következő helyen: „A sarlósejtes vérszegénység: a terápiás megközelítés molekuláris és sejtes alapjai”, J. Dean és A. N. Schechter, New England Journal of Medicine, 299, 752-763, 80*1-811 és 863-870 old. (1978). A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új, étertípusú vegyületek és sóik előállítására, melyek terápiás értékűek a hemoglobin-betegségek, többek között és főként a sarlósejtes vérszegénység tüneti kezelésében. Az (I) általános képletű vegyületben Y1 jelentése hidroxilcsoport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, Y2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, Y4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és Q1 jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport. Az utóbbi képletben X jelentése karboxilcsoport, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, cianocsoport vagy (1-4 szénatomos)-alkil-szulfonilkarbamoil-csoport, vagy Q1 (a) általános képletü csoport jelentése esetén 5-tetrazoIil-csoport, és n értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6, azzal a megkötéssel, hogy ha Y1 hidroxilcsoportot, Y2 és Y4 egyaránt hidrogénatomot jelent, és Q1 jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, akkor X jelentése alkilszulfonil-karbamoil-csoport. Ha Y2 és Y4 jelentése halogénatom, akkor ez jód-, bróm-, klór- vagy fluoratomot jelenthet. Az (I) általános képletű vegyületeken belül megemlíthető az a vegyületcsoport, amelyben X jelentése cianocsoport, 5-tetrazolil-csoport vagy olyan alkil-szulfonil-karbamoil-csoport, amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos, vagy —COY csoport, ahol Y jelentése—OR1 csoport, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilgyök. Az (I) általános képletű vegyületeken belül előnyösek azon vegyületek, melyekben X jelentése karboxilcsoport. Különösen előnyös az 1 jelű vegyület, kémiai nevén 4-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi-metil)-benzoesav. Azon esetekben, amikor a fentiekben meghatározott, (I) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumot tartalmaznak, akkor az (I) általános képlet magában foglalja ezek összes izomerjeit, és ezek keverékeit. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
