190356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben jól oldódó szteroid-gamma-ciklodextrin zárványkomplexek előállítására
1 190 356 2 pergillus orizae a-amilázzal bontva 24 óra elteltével az a-ciklodextrin 98%-a, a ß-ciklodextrin 83%-a változatlanul jelen van, míg y-ciklodextrin az enzimes reakcióelegyben nem található. Ez azért előnyös, mert így a szervezetben nem tud felhalmozódni a y-ciklodextrin, és így elkerülhetők a ß-ciklodextrin esetén jelentkező vesekárosító hatások. A komplexek, a y-ciklodextrin és az egyes szteroid-y-ciklodextrin keverékek kémiai különbözőségét termoanalitikai, illetve röntgendiffraktometriás méréssel igazoltuk. Míg a mechanikai keverékek a szabad szteroidra jellemző termoanalitikai viselkedést mutatják, addig a komplexeknél csak a yciklodextrin bomlásával egybeeső változás látható. A röntgen pordiagramok jellegzetes csúcsai a mechanikai keverékek esetén a szabad szteroid és a y-ciklodextrin csúcsaiból (20 = 5,2, 6,3, 12,4, 15,4, 16,7, 18) additiven tevődnek össze, a komplexek esetén az új kristályszerkezet megjelenését a diagram egyszerűsödése mutatja, ahol az új csúcsok nem származtathatók egyik komponensből sem. A leírásban alkalmazott szteroid nevek az alábbi kémiai nevek helyett állnak: dexamethason = 9a-fluor-11 ß, 17,21 -trihidroxi- 16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion ; hidrokortizon = 11 ß, 17,21 -trihidroxi-pregn-4- én-3,20-dion; metil-tesztoszteron = 17ß-hidroxi-17-metilandroszt-4-én-3-on ; nortesztoszteron = 17ß-hidroxi-ösztr-4-0n-3-on; ösztron = 3-hidroxi-ösztra-1,3,5( 10)-trién-17-on ; prednizolon = 11 ß, 17,21 -trihidroxi-pregna-1,4- dién-3,20-dion; progeszteron = pregn-4-én-3,20-dion ; spironolakton =17-hidroxi-7a-merkapto-3-oxo- 17a-pregn-4-én-karboxilsav-y-lakton-7-acetát ; triamcinolon = 9a-fluor-11 ß, 16a, 17,21 -tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion. A találmányunk szerinti eljárást a találmány korlátozásának szándéka nélkül a következő kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa I : 2 Mólarányú spironolakton-y-ciklodextrin komplex 1531mg (1,03 mmól) 15% vizet tartalmazó yciklodextrint feloldunk 4 ml 60 °C-os vízben. Ugyancsak oldatot készítünk 213 mg (0,51 mmól) spironolaktonból 4 ml 96%-os, 60 °C-os etanol felhasználásával. A két oldatot intenzív keverés közben elegyítjük. A komplex kiválása rövid időn belül megindul. A keverést 3 órán át folytatjuk, miközben az oldatot lassan hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A keverés befejezte után a kristályokat tartalmazó reakcióelegyet 12 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, majd a krisstályokat kiszűrjük és szárítjuk. 1476 mg cím szerinti komplexet kapunk fehér kristálypor alakjában. A komplex spironolaktontartalma 12%. Tekintettel arra, hogy az 1 : 2 mólarányú komplex számított spironolakton-tartalma 13,8%, a kapott, termék a spironolakton mellett még szabad y-ciklodextrint is tartalmaz. A komplex a reakcióba vitt spironolakton 90,9%-át tartalmazza. A cím szerinti termék és az azonos spironolakton-tartalmú mechanikus keverék termoanalitikai vizsgálata a termék komplex voltát igazolja. Míg a mechanikai keveréknél jelentkezik a spironolakton olvadására jellemző 203 °C-os endoterm csúcs, addig a komplexnél ez nem észlelhető. 2. példa 1 : 3 Mólarányú spironolakton-y-ciklodextrin komplex 1539 mg (1,03 mmól), 15% vizet tartalmazó yciklodextrint feloldunk 4 ml 60 °C-os vízben. Oldatot készítünk 140 mg (0,334 mmól) spironolaktonból is 4 ml 96%-os, 60 °C-os etanollal. A két oldatot az 1. példában megadottak szerint elegyítjük, keverjük, lehűtjük, szűrjük. 1342 mg cím szerinti zárványkomplexet kapunk. A termék spironolaktontartalma 8,25%. Minthogy az 1 : 3 mólarányú komplex elméleti spironolakton-tartalma 9,7%, ez azt jelenti, hogy a kapott termék szabad y-ciklodextrint is tartalmaz. A komplex a reakcióba vitt spironolakton 79,3%-át tartalmazza. A cím szerinti termék és az azonos spironolakton-tartalmú mechanikus keverék termoanalitikai vizsgálata a termék komplex voltát igazolja. Míg a mechanikai keveréknél jelentkezik a spironolakton olvadására jellemző 203 °C-os endoterm csúcs, addig a koplexnél ez nem észlelhető. 3. példa 1 : 2 Mólarányú prednizolon-y-ciklodextrin komplex 1550 mg (1,02 mmól) 15% vizet tartalmazó yciklodextrint feloldunk 5 ml 60 °C-os vízben. Oldatot készítünk 185 mg (0,51 mmól) prednizolonból és 5 ml 96%-os, 60 °C-os etanolból is, majd a két oldatot állandó keverés közben lassan elegyítjük. A keverést addig folytatjuk, amíg a reakcióelegy szobahőmérsékletre nem hűl le. Ezután a kristályokat is tartalmazó reakcióelegyet 12 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, majd szűrjük, és a kapott kristályos terméket 80 °C-os szárítószekrényben megszárítjuk. így 1366 mg cím szerinti komplexet kapunk fehér kristálypor alakjában. A termék prednizolontartalma 11,2%. Az 1 : 2 mólarányú komplex számított prednizolon-tartalma 12,2%, így a kapott termék szabad y-ciklodextrint is tartalmaz. A termék a reakcióba vitt prednizolon 82,7%-át tartalmazza. A termék és az azonos összetételű mechanikus keverék differenciál termogravimetriás vizsgálata lényeges eltérést mutat. A mechanikus keverék 278 °C-on szteroid bomlásából eredő nagy tömmegveszteséget mutat szemben a komplexszel, amelynél nem észlelhető tömegveszteség. A differenciál scanning kalorimetriás vizsgálatnál a mechanikus keveréknél a szabad predinizolon oxidációjának megfelelően 243 °C-on nagy exoterm csúcs jelentkezik. Ez a komplexnél nem észlelhető. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
