190355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szív koszorúér bántalmak és magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására
1 190 355 2 A találmány tárgya eljárás a szívkoszorúérbetegségek és magas vérnyomás ellen hatásos új gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmény kalcium-antagonista hatóanyagot és ßblokkoló hatóanyagot tartalmaz, és az eljárás szerint A) kaleium-antagonistaként egy I általános képlet íí vegyületet - a képletben R, metil- vagy etilcsoportot, R2 metil-, etil-, izopropil- vagy izobutilcsoportot. és X oxigén- vagy kénatomot jelent - szabad bázis vagy gyógyászatiig elfogadható sója alakjában és B) ß-blokkolok0nt intrinzikus szimpatomimetikus hatással is rendelkező, az 1-oxigénatomon, illetve az 1-szénatomon közvetlenül arilcsoporthoz kapcsolódó —OCH2CHCH2N<C, I °— illetve —CHCH2N<, oldalláncot tartalmazó in-I Cldol-, benzol- vagy naftol-származékot szabad bázis vagy gyógyászatiig elfogadható sója alakjában gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk. A készítmény komponensei általánosan ismertek. Különösen az I általános képletű vegyületek ismertek, például az EP 150 számú (bejelentési szám 78 100 165.6) Európa-szabadalmi, a nagyié britanniai 20 41 358 számú (bejelentési szám 7 943 112) és 20 37 766 számú (bejelentési szám 7 943 113) szabadalmi leírásokból. A) komponensként a következő I általános képletű vegyületek alkalmazhatók. Vegyület száma —COOR, —COOR2 X 1. etoxi-karbonil etoxi-karbonil O 2. etoxi-karbonil etoxi-karbonil s 3. metoxi-karbonil metoxi-karbonil s 4. izobutoxi-karbonil metoxi-karbonil o 5. metoxi-karbonil metoxi-karbonil 0 6. izobutoxi-karbonil etoxi-karbonil s 7. izobutoxi-karbonil etoxi-karbonil 0 8. izobutoxi-karbonil izobutoxi-karbonil 0 9. izopropoxi-karbonil metoxi karbonil 0 10. metoxi-karbonil etoxi-karbonil 0 A találmány szerint előállított előnyös készítmények A) komponensként olyan I általános képletű hatóanyagot tartalmaznak, amelynek képletében X oxigénatom. Előnyös A) komponensek az 1., 4., 7., 9. és 10. hatóanyagok. Különösen előnyösek az 1. és 9. hatóanyagok, elsősorban az 1. hatóanyag. Alkalmas ß-adrenoceptor blokkoló B) komponens olyan fenti vegyület, amelyben egy —OCH2CHCH2N< oldallánc az 1 -oxigénatomon I \ tőkerésztől közvetlenül egy arilcsoporthoz kapcsolódik, vagy egy —CHCH2N<C oldallánc az 1-szén-I O— atomon keresztül közvetlenül egy arilcsoporthoz kapcsolódik. Az arilcsoport például fenil- vagy naftilcsoport, és heteroatomot tartalmazhat, mint az indolilcsoport. Az arilcsoportok gyűrűjéhez egy vagy két szubsztituens is kapcsolódhat, például acetil-, allil-, alliloxi-, aminokarbonil-metil-, ciano-, metilcsoport, klóratom, metoxi-, metoxi-etil-, amido-, hidroxil-, nitro-, propiniloxi-, 1-4 szénatomos alkano-il-amino-, metil-szulfamoil-, morfolino-, metil-tio-, oxo- és tetrahidrofuríl-metil-oxi-csoport. Az arilcsoport tartalmazhat egy alkilláncot két szomszédos szénatom között, ezáltal telített gyűrűt képezve. Például az arilcsoport magja lehet tetralon vagy tetralin. Az —OCH2CHCH2N< vagy —CHCH2N< oldalláncok aminocsoportja alkalmasan egy 3-7 40 szénatomos elágazóláncú alkilcsoporttal, így például izopropil- vagy terc-butilcsoporttal szubsztituált. Alkalmas ismert béta-blokkoló ágensek például : acetutolol, alprenolol, atenolol, bufetolol, bunitro- 45 loi, bunolol, bupranoíol, labetalol, metoprolol, nadoxolol, oxprenolol, pargolol, procinolol, propranolol, talinolol, timolol, tiprenolol, tolamolol, toliprolol, trimepranol. B) hatóanyagként azok a vegyületek alkalmasak, 5q amelyek kevéssé befolyásolják a myocardialis kontraktilis funkciót, és kevéssé hatnak a szívfrekvenciára, azaz olyan vegyületek, amelyek bizonyos fokú belső szimpatomimetikus aktivitással rendelkeznek [Am. Heart. Journal, J04. 334-345 (1982)]. 55 Különösen érdekes vegyületek a következők : 4- (2 -hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-indoI(pindolol) és 4-(2-benzoiloxi-3-terc-butil-amino-propoxi)-2-metilindol(LT). Az A) és B) hatóanyagok lehetnek szabad bázis, vagy só formában, így például savaddíciós só for- 00 májában. Az új készítmény úgy állítható elő, hogy az A) komponenst a B) komponenssel formulázzuk, olyan tisztaságban, amely gyógyászatilag elfogadható. Alkalmas gyógyászati segédanyagok, így hor- 65 2
