190236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mitomicin-analógok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 236 2 5. példa 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- ( hidroxi-metil ) -8 a-metoxi~5-metil-6-[ 3- ( acetil-amino)-anilino ]-azirino[2',3' : 3,4]pirrolo[l ,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 70 mg mitomicin A és 150 mg 3-(acetil-amino)-anilin reagáltatását kismennyiségű szilárd kálium-karbonát jelenlétében végezzük. A kapott cím szerinti termék mennyisége 67 mg (72%), o.p.-ja 140-143 °C (bomlik). NMR (aceton-d6, TS): 4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 2,1 (s,3), 6,7-7,5 (m,4), 8,0 (széles s,l), és 9,3 (s,l). 6. példa 1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8~ ( hidroxi-metil) -8a-metoxi~5-metil-6-(4~acetU-aniIino)-azirino-[2',3' : 3,4Jpirrolo[ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 70 mg mitomicin A és 510 mg 4-acetil-anilin reagáltatását kismennyiségű káliumkarbonát jelenlétében végezzük. A kapott cím szerinti termék mennyisége 25 mg (28%), o.p.-ja 103-104 °C (bomlik). NMR (CDClj, TS): 4,02-nél 6-metoxi-csúcs nincs, új csúcsok: 2,1 (s,3), 6,6 (d,2), 7,3 (d,2) és 7,0-7,3 (széles s,l). 7. példa 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ 4- ( I-ureido ) -anilino ]-azirino-[2',3' : 3.4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 50 mg mitomicin A és 227 mg 4-(l-ureido)-anilin kiindulási anyagokból 49 mg (67%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 93-95 °C (bomlik). NMR (CDCI3, TS): 4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok : 5,03 (s, 2), 6,9 (d,2), 7,3 (d,2), 8,0 (s,l) és 8,4 (s,l). 8. példa 1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- ( 4-ciano-anilino ) -azirino-[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 70 mg mitomicin A és 472 mg 4-amino-benzonitril reagáltatását kismennyiségű kálium-karbonát jelenlétében végezzük. A kapott cim szerinti termék mennyisége 23,0 mg (24%), o.p.-ja 124-126 °C (bomlik). NMR (CDC13, TS): 4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 6,6 (d,2), 7,4 (d,2), és 7,0-7,3 (széles s,l). 9. példa 1,1 a,.2,8,8a,8b-hexahidro~8- ( hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- ( 3-ciano-anilino ) -azirino--f2',3' : 3,4Jpirrolof 1,2-a ] indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 71 mg mitomicin A-t és 500 mg 3-amino-benzonitrilt kismennyiségű káliumkarbonát jelenlétében reagáltatunk. A kapott cím szerinti termék mennyisége 30 mg (34%), o.p.-ja 97-98 "C (bomlik). NMR (CDClj, TS): 4.02- nél nincs 6-metoxi csúcs, új csúcsok : 7,2-7,8 (m,4). 10. példa 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-[ 4-karboxi-metil-amino ) -anilino]-azirinof 2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7- -dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 50 mg mitomicin A és 249 mg 4-(karboxi-metii-amino)-anilin kiindulási anyagokból 62 mg (90%) cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 83-85 °C (bomlik). NMR (DMSO-de, TS): 4.02- nél nincs 6-metoxi csúcs, új csúcsok: 3,1 (s,2), 6,3-6,6 (széles s,2), 6,6-6,8 (széles s,2), és 6,6-7,1 (széles s,2). 11. példa I,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8~( hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-( 3,4-dimetoxi-anilino ) - -azirinof2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 50 mg mitomicin A és 229 mg 3,4-dimetoxi-anilin kiindulási anyagokból 61 mg (91 %) cím szerinti terméket nyerünk, o.p.-ja 114-116 °C (bomlik). NMR (CDClj, TS) : 4,02-nél nincs 6-metoxi csúcs, új csúcsok: 3,8 (s,6), 6,3-6,9 (m,3), 7,7 (s,I). 12. példa 1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-( hidroxi-metil ) -8a-metoxi-5-metil-6-( 3,5-dimetoxi-anilino) -azirino~[2',3' : 3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása Az 1. példánál leírtak szerint eljárva, 50 mg mitomicin A és 229 mg 3,5-dimetoxi-anilin kiindulási anyagokból 60 mg cím szerinti terméket állítunk elő, o.p.-ja 98-100 °C (bomlik). NMR (CDClj, TS): 4,02-nél nincs 6-metoxi-csúcs, új csúcsok: 3,8 (s,6), 5,9-6,4 (széles s,3) és 7,6 (s,l). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 4
