190228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-dihalogénetenil-androsztánok előállítására
1 190 228 2 kell kifejleszteni. Ha oxigén vagy víz van jelen, az anion elbomlik. Az anion kifejlesztésére oldószerként alkalmas például a THF, 1,2-dimetoxi-etán, metil-furán, tetrametilén-diamin, hexametil-foszforsav-triamid, dioxán, valamint ezek elegye, to- 5 vábbá más nempoláris szerves oldószerek. Az anion kifejlesztéséhez legelőnyösebben egy ekvivalens R-fém vegyületre vonatkoztatottan három ekvivalens oldószert használunk, mert ilymódon biztosítjuk az anion stabilitását. Oldószerként előnyösen 10 THF-t használunk. A reakciót - 120 °C és - 20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen - 80 'C és - 40 'C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. — 60 'C-on végezzük. Miután az aniont már kifejlesztettük - ez rendszerint kevesebb, mint 1 óra 15 alatt végbemegy - a reakcióelegyet száraz, nempoláris oldószerrel, például szénhidrogén-típusú oldószerrel, mint például hexánnal vagy egy aromás oldószerrel, mint például toluollal vagy benzollal, vagy ezek elegyével hígítjuk. Előnyösen toluol- 20 THF- és toluol-hexán-THF-elegyet használunk. Azonban ezesetben is, a kifejlesztett anion stabilitásának biztosítása céljából, három ekvivalens aniongeneráló oldószert használunk. A reakcióelegyhez toluolt adunk, mivel az anion a (11) általános képle- 25 tü védett 17-oxo-szteroidra előnyösen nempoláris oldószerben addicionálódik. A (III) általános képletű metallált 1,2-dihalogén-eténhez, nempoláris oldószerrel való hígítását követően, keverés közben ; szilárd formában vagy oldat alakjában hozzáadjuk 30 a védett 17-oxo-szteroidot, majd a reakciót - 80 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten vékonyrétegkromatográfiásan követjük nyomon. A reakció végbemenetelének elősegítése céljából a hőmérsékletet - 30 °C-ra emelhetjük. 35 Amennyiben a védett C2,-szteroid elkülönítése szükséges, a reakciót - a szakirodalomban ismert módon - víz hozzáadásával megszakítjuk. A nempoláris szerves fázist a THF és a só eltávolítása céljából vízzel mossuk, és a szakirodalomban jól 40 ismert módon dolgozzuk fel. Azonban előnyösebb, ha a (IV) általános képletű védett C2,-szteroidot nem különítjük el, hanem katalitikus mennyiségű sav, például p-toluolszulfonsav, sósav, kénsav, foszforsav stb. hozzáadásával in situ alakítjuk (V) 45 általános képletű 3-oxo-C21-szteroiddá, miként az a szakirodalomban ismeretes. Definíciók 50 Az alábbi definíciók és rövidítések értelmezése a leíró részre és az igénypontokra egyaránt vonatkozik. Valamennyi hőmérsékletet Celsius fokban adjuk meg. 55 THF jelentése tetrahidrofurán DMSO jelentése dimetilszulfoxid NMR jelentése mag-(proton)-mágneses rezonancia spektroszkópia, a kémiai eltolódást TMS-re vonatkoztatva, ppm-ben (á) adjuk 60 meg. TMS jelentése tetrametil-szilán Ha oldószerként oldószerelegyet használunk, a komponensek arányát térfogat/térfogat viszonnyal fejezzük ki. 65 A jelentése fluor-, klór- vagy brómatom M jelentése fluor-, klór- vagy brómatom R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, Rj jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal a kiegészítéssel, hogy a (IIc) esetén két R3 etiléncsoportot is jelenthet, Fém jelentése lítium, nátrium vagy kálium R3 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, Rj jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport R20 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R2I jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R22 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, triklór-metil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos csoporttal vagy 1-3 nitrovagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, 7-12 szénatomos aralkilcsoport, -N(R122)2 képletű csoport vagy ftálimidocsoport, R,22 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy ftálimidocsoport, X jelentése klór- vagy brómatom, fenilszulfonil-, ftálimido- vagy imidazolilcsoport, Z jelentése -OR20 vagy -SR20 képletű csoport, Az 1-4 szénatomos alkilcsoport meghatározásba valamennyi létező izomert beleértjük. A találmányt az alábbi példával világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. Példa 17<x-[ 1,2-( E)-diklör-etenil)-17ß-hidroxi-androsztán-4,9( 11)-dién-3-on (V) 270 ml száraz toluol, 54 ml száraz THF és 27,9 ml transz- 1,2-diklór-etilén elegyét -60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük nitrogénatmoszférában és 45 perc alatt 149 ml (1,6 mól) n-butil-lítiumot csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet -60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten további 1 órán át keverjük, majd szilárd formában, egyszerre 54,0 g 3-hidroxi-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-on-3-metilétert (Ha) (3 516 991 számú USA szabadalmi leírás 1. példája) adunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 órán át -60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, majd -45 és -50 °C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. 46 ml vizet adunk hozzá és 20-25 "C közötti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután a szerves fázist 2 x 150 ml vízzel extraháljuk, majd 5 ml 3n vizes sósavval kezeljük. A kapott elegyet 20 órán át 20 és 25 "C közötti hőmérsékleten intenziven keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük. A terméket szűréssel elkülönítjük és 90 ml hideg toluollal, majd 100 ml vízzel mossuk, végül vákuumban szárítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 226-233 °C (bomlik). A hozam 87,8%. NMR adatok (CDC13): 0,95, 1,35, 2,96, 5,55, 5,75 és 6,45 (<5). 3
